真菌感染是造成临床免疫功能低下或缺陷病人死亡的重要原因，目前临床可用的抗真菌药物仅有康唑类等少数几种且较易产生耐药性。激活和增强宿主固有免疫反应来抵抗真菌感将为临床治疗提供一个新的途径。
免疫细胞表面的模式识别受体 (PRR) 可识别病原微生物所特有的保守分子模式(PAMP)并引起一系列免疫反应。C型凝集素受体(C-type lectin Receptors, CLRs)在抗真菌免疫反应中发挥重要作用。前人研究发现Dectin-1、-2、-3等CLR可识别真菌表面的多糖a-mannan和b-glucan并激活NF-kB依赖的促炎信号来介导机体抵御真菌感染，而其它CLRs在真菌感染免疫反应中的作用机制尚不明确。
本项研究的作者们发现应激蛋白JNK1可通过抑制转录因子NFAT从而负调控一种C型凝集素受体CD23的表达。CD23可识别真菌表面成分进而诱导巨噬细胞产生活性氮分子一氧化氮，从而大量杀灭真菌。本项研究首次从分子和动物机体水平明确揭示了JNK1基因在宿主抗真菌感染过程中起到负调控的作用，并且展示了JNK1抑制剂在抗真菌感染的治疗效果。
博士研究生郭亚慧（左）、赵学强副研究员（中）和林欣教授（右）讨论分析实验结果
几年前，赵学强博士在做其它相关课题时注意到固有免疫系统的巨噬细胞在真菌感染的时候会激活一种应激反应蛋白激酶JNK1，虽然文献中有大量的有关JNK1在细胞生长和凋亡中的作用的报道，但是他发现过去对于JNK1在宿主抗微生物感染中的作用并不清楚，而对于宿主JNK1在抗真菌感染中的作用更是没有任何研究。出于好奇他就用白色念珠菌（一种临床最为常见的引起深部感染的真菌）感染了野生型和JNK1基因敲除的小鼠。虽然小鼠感染白色念珠菌后在几天内会迅速死亡，但是他惊奇地发现JNK1基因敲除的小鼠在真菌感染后的生存率比野生型小鼠大大提高了，提示JNK1基因在宿主抗真菌感染的过程中可能起到了一个负反馈的作用。他进一步的研究显示宿主巨噬细胞在识别真菌感染后会迅速上调一种C型凝集素受体CD23，上调后的CD23可以识别真菌表面成分进而诱导巨噬细胞产生活性氮分子一氧化氮，一氧化氮分子可以大量杀灭感染的真菌。在稍后的研究中他和博士生郭亚慧进一步揭示JNK1的作用是通过抑制一种转录因子NFAT进而负调控CD23的表达。其具体机制为，巨噬细胞表面C型凝集素受体Dectin-1识别酵母态的真菌，激活胞内NF-kB、NFAT等信号；当JNK1基因敲除或表达被抑制情况下，转录因子NFATc1活性增强，NFATc1可结合到C型凝集素受体CD23的启动子区显著上调其表达；高表达的CD23可以识别真菌细胞壁表面成分a-mannan和b-glucan，并介导巨噬细胞分泌更多的一氧化氮来杀伤真菌。
根据上述机理，如果可以抑制JNK1的功能，那就有可能大大增强宿主的抗真菌免疫能力，进而达到迅速清除真菌感染的目的。根据这个假设，他们给感染真菌的野生型小鼠注射了JNK抑制剂，他们发现注射 JNK抑制剂后的小鼠对于深部真菌感染的生存率确实显著增加了，显示了JNK抑制剂抗真菌感染的治疗效果。这些发现首次从分子和动物机体水平明确揭示了JNK1负调控抗真菌感染的作用机制，揭示了JNK1可作为一个潜在的“药物靶点”。通过抑制JNK1的功能，我们可以增强机体抗真菌的固有免疫反应能力，并用于临床深部真菌感染的治疗。基于这些研究结果，林欣课题组还就抗真菌治疗提交了题为“JNK抑制剂在制备药物中的用途”的专利申请，并已获得专利局的受理。
原文链接：http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4260.html