作者：张伯礼、程翼宇等 来源：中国中药杂志
导读：由本刊副主编张伯礼院士领导课题组完成的中成药二次开发核心技术体系创研及其产业化项目获得国家科技进步一等奖。其主要成果论文《中成药二次开发战略及其核心技术体系》刊登在《中国中药杂志》2013年38卷第22期，全文如下：
【摘要】 中成药二次开发是一条投入少、见效快、创新驱动中药产业跨越发展的有效途径.该文围绕做大做强现代中药品种的目标，提出中成药二次开发理论及方法，简述为“1个目标、3项分析、5个明确及7方面提升”;进而研究论述了中药大品种 培育模式、制药技术升级改造路径及核心技术体系的构建方法。
中医药是中华民族的瑰宝，千百年来积累了丰富的防病治病经验，至今仍发挥着重要的作用。随着中药现代化的推进和国家科技重大专项的实施，我国中药产业快速发展，工业产值年平均增长率超过20%，包括中药工业在内的中药大健康产业已达到万亿元规模，潜力巨大。然而，大多数中药品种因原创时期条件所限，存在临床定位宽泛、药效物质及其作用机制不清、药品优势不明、制药工艺粗糙、质控技术落后等共性问题，导致中成药功能主治同质化、质量标准不高，产品科技含量低，缺乏国际市场竞争力，反映出我国中药产业尚处粗放型发展阶段。
当前，一些跨国医药企业借助资金和技术优势，正在进军中药市场，倒逼形势严峻，做大做强中成药产品，筑高技术壁垒，已成为我国中药行业紧迫的重要任务。为促进中药产业向科技型和节约型转变，实现健康可持续发展，有必要对现有临床疗效较好、市场占有率较高的中药品种进行二次开发，大力推进中成药产品再创新，加速培育名优中成药大品种，催生我国自己的“重磅炸弹”级药品。中成药二次开发是一条投入少、见效快、创新驱动中药产业跨越发展的有效途径，不仅能推动调整产业结构、转变经济发展方式，同时服务医改、惠及民生，综合效益突出，应当加大支持力度并进行整体层面的战略思考及统筹布局。
面对第六次科技革命的机遇与挑战，需要对我国中药产业进行前瞻性技术布局，大力提升中药工业技术实力。据此，本文聚焦于国际医药界技术竞争格局，围绕做大做强中药产业科技目标，提出中成药二次开发理论、方法及技术发展策略，培育中药工业的后发优势;着重论述中药大品种培育模式、制药技术升级改造路径及核心技术体系的构建方法，同时结合中成药二次开发实践经验介绍系列关键技术。
1 中成药二次开发的必要性
中药有几千年使用历史，而我国的新药审批制度仅建立几十年，目前批准的中药品种有9 000多种，约计5.8万个批准文号[1]，只有少部分品种具有较扎实的研究基础。虽然大部分中药品种源自于经方或验方，有一定的临床基础，但符合现代药物研发要求的前期研究工作明显薄弱，且上市后没有再开展系统规范的研究，致使中成药临床应用缺乏强有力的科技支撑。由于以往药品管理制度和相关政策滞后，几十甚至上百家企业生产同名产品现象普遍存在，中药品种低水平重复及无序竞争问题突出，如用于冠心病的中成药竟达160种之多。诸多历史原因造成中成药生产工艺技术水平低下、产品批次间一致性较差、药效物质“控制窗”过宽、有害杂质限量管理薄弱、制药过程风险管控缺失、上市后有效性和安全性缺乏循证评价等问题，这些因素制约了中药大品种的形成。尽管中成药品种丰富，但年销售过5亿元的大品种却不多。目前，中药国内市场庞大，但缺乏国际市场竞争力，主要以低附加值的原料药材及提取物出口为主，中成药出口增速甚至低于进口增速，且出现贸易逆差，总体情况不容乐观[2]。
当前，促进中药行业技术升级，培育中成药大品种最有效的途径是实施中成药二次开发战略。通过二次开发研究，一方面明确临床定位，加强药效物质基础及其作用机制研究，科学地阐释中成药的有效性和安全性;另一方面通过提升中药制药工艺品质及制药过程质控技术水平，大幅度提高中成药质量标准，建立科学、严格和完整的中成药质量保障体系，确保中成药质量均一可控。通过中药品种二次开发，可实现“优胜劣汰”，扩大优质品种的市场占有率，促进中药大品种成批涌现，推动中药产业健康发展。
2 中成药二次开发战略构思及方法
中成药二次开发应以临床需求为导向，以中医临床优势病种为目标病证，以临床疗效明确的中药品种为基础，针对制约品种做大做强的瓶颈问题，以提高中成药产品科技内涵、临床疗效及安全性、制药工艺品质、质控技术水平和药材资源利用率为主要研究任务，具体品种具体分析，一药一议，依据“缺什么补什么，做强长板，补足短板”的原则，围绕临床定位制定个性化解决方案。经专家论证并完善顶层设计后开展系统规范的研究工作，进而产出一批临床定位明确、安全性好、质量可靠、药效物质及其作用机理相对清楚、剂型先进、临床认可度高的现代中药，进而形成中药大品种群，做大做强中药产业。
根据上述理念，我们团队于2004年首先提出名优中成药大品种二次开发战略，在天津科委支持下组织实施了“天津市现代中药大品种群系统开发项目”，并陆续得到国家科技计划多个项目的支持，完成了几十个中药品种的二次开发，取得显著的经济和社会效益。在研究过程中，借鉴吸收国际医药科技前沿技术，结合中医药特点进行再创新，构建了中药工业核心技术体系，形成了规模化培育中药大品种的二次开发模式，成为稳定的研究方向，并在全国广泛推广应用。
2.1 方法学 中成药二次开发的方法学指导思想是系统工程理论，即将某个中成药产品的二次开发视为由一系列相互依存及紧密联系的子系统所组成的一个大系统，以提高中成药科技含量为目标，运用系统工程理论对其进行系统辨识和综合调优，并形成“1357”二次开发策略。
首先，确定某一品种“做好做大做强、提高市场竞争力”的目标，开展“3项分析”，即临床优势分析、制药过程分析及药品风险分析，辨析品种存在的技术缺陷，制定关键技术突破点和产品质量优化方案;其次，通过针对性的基础研究，做到“5个明确”，即明确临床定位、明确药效物质、明确毒性物质、明确药效机制、明确主要成分体内过程;进而通过技术协同创新和制药技术升级改造，实现“7方面提升”：提升中药制药工艺品质、制药工艺控制技术水平、制药过程质控水平、药品生产管理水平、药品风险管控水平以及药品可持续发展能力，最终大幅度提升该品种科技含量和药品质量，增强市场竞争力。
2.2 中成药二次开发模式 采用系统工程理论开展中药品种二次开发，应紧密围绕临床病证定位，综合考虑品种的有效性、安全性和质量一致性，系统辨析药物化学组成、有害杂质、药效物质及其体内过程等。根据主治病证的相关基础分析、制药过程分析及药品质量风险分析的结果，制定关键技术突破点和产品优化方案。
图1 基于系统工程理论的中成药二次开发模式
分析品种在同类药品中的特点与优势、明确临床定位，是开展中成药二次开发研究的前提和基础。由于诸多因素的影响，现有中药品种普遍存在临床定位不清，药品说明书中描述的适应病症宽泛、临床评价不规范等问题，导致品种的临床优势不明，难以做到错位竞争，影响品种做大做强。明确品种临床定位，需要对现有的文献和临床资料进行系统分析，并结合临床专家经验进行确定。通过检索国内外文献数据库，全面收集品种临床应用、不良反应、基础研究等相关研究报告，搞清其临床本底资料，运用定性分析方法初步确定品种适应症的分布范围、用法用量、疗效特点及安全性问题;然后运用系统评价/Meta分析方法进一步评价品种对不同病症的效应量大小和安全性，为明确临床优势提供证据。在此基础上，综合分析药理学、毒理学、药代动力学及作用机制等研究资料，进一步明确品种作用特点及规律，并进行临床专家咨询和多学科专家研讨，确定品种的临床定位和二次开发的方向。
在明确临床定位的基础上，根据品种特点开展相应的再评价研究。对有效性证据不充分的中成药，以临床循证评价为重点，辨析药效物质并阐述其作用机制;对有安全性风险的中成药，以安全性监测、评价和风险控制为重点，通过非临床及真实世界临床研究相结合的方法，明确产品不良事件/反应情况，并进一步分析发生事件的相关药物成分和风险因素，建立药品安全风险管控机制;对制药过程质控水平低、批次间一致性不高的中成药，着重辨析工艺与质量相关性，提升其制药工艺品质。此外，随着环境问题的突出和药材需求的快速增长，能否保证供给合格药材成为影响大品种形成的一个重要因素，故对于原料受限的中药品种，需要加强药材资源培育研究，明确和规范原料药材基源、科属及道地性，优选种质资源，建立野生转家种繁育和GAP规范化种植基地。
3 中成药二次开发核心技术
从中药品种创新到技术创新过程中，应使中药产业共性关键技术的研发规范化、精密化、集约化、平台化以及相关装备设计一体化。通过技术集群创新，开展中药品种二次开发关键技术的系列研究，形成完整的核心技术体系。中成药二次开发核心技术包括：临床定位技术、中药药效物质辨析技术、中药多成分/多靶点/多途径作用机制研究技术、中药药效物质体内过程辨识技术、中药工业系统工程技术、中药制药工艺品质优化技术、中药制药过程质量控制技术、数字制药技术、中成药质量检验技术等，每项核心技术由若干项关键技术集聚融合而成。
在中成药二次开发中，根据具体品种的实际情况可采用不同的技术策略，构建相应的产品核心技术链。以下简述五种常用技术策略的特点及应用。
3.1 基于临床循证评价的中药二次开发技术策略 由于受历史条件等因素所限，既往品种多缺乏符合现代药物审批要求的临床研究，上市后IV期临床研究也没有系统规范开展。因此，在文献评价基础上，围绕品种临床定位，有针对性开展上市后再评价研究，提供品种有效性和安全性的高质量临床证据，支撑临床合理用药和市场营销，可促进品种重大做强。针对不同品种研究基础及临床定位的不同，围绕品种的临床特色优势，设计不同的临床研究方案。从研究的次序和规模，可采用先导试验、探索性试验、多中心大规模确证性试验和真实世界研究等设计方案。具体路径是，针对具体品种，以系统评价和专家研讨为基础找个性，以小样本先导性试验做预评估，大型临床研究为核心再验证的序贯设计策略。安全性与有效性并重，从二次研究着手向大规模临床研究递进，可满足中成药再评价所面临的复杂问题和不同方面的需求，具有很好的实用性。
3.2 以网络药理学为导向的中药二次开发技术策略 为揭示中药多成分-多靶点-多途径作用的网络状复杂关系，可采用以网络药理学为导向的中药二次开发技术策略。这一技术策略通常使用转录组学、蛋白质组学[3]或代谢组学等系统生物学技术手段进行整体动物实验，建立机体平衡网络[4];寻找中成药作用的差异基因、差异蛋白或差异代谢物，通过基因文库检索或结合文献，从中筛选出关键靶点和通路，再进行以细胞为主的体外实验进行验证，建立中药成分群与疾病靶标群间的网络模型;通过网络建模和分析，诠释中药“多成分、多靶点、多通路”整合调节机制或药效物质配伍规律[5]，从而科学并直观地阐明中成药作用机制。这种从整体实验到细胞验证，从宏观把握到微观辨析的研究策略，能使复杂问题简单化，事半功倍，不仅提高了药品的科技内涵，而且更有助于临床合理使用，尤其适用于中药注射剂或组方较为复杂的中成药品种再开发。
3.3 以药品安全性为导向的中药二次开发技术策略 针对中药注射剂、不良反应率较高的中成药或含有毒药材的中成药，可采取以安全性为导向进行二次开发，系统地开展药品安全性再评价。首先，对临床病例报道、安全性监测报告和医院临床诊疗系统等数据进行系统的搜集，初步分析不良反应的特征和类型。在此基础上通过大样本多中心安全性集中监测研究，明确药品不良事件/反应情况和相关危险因素。对发生不良反应的病例，可以进行遗传药理学研究，以进一步明确发生不良反应的个体差异，从而更好地指导临床合理用药，提高安全用药水平。在临床研究基础上，以过敏、类过敏、肝及肾毒性等为重点开展毒性成分筛查研究[6]，进而对致毒成分建立限量标准，提高内控质量标准，优化制药工艺参数，降低药品安全风险。
3.4 以质量标准提升为导向的中药二次开发技术策略 对多家生产及同质化竞争比较激烈的品种或现有质检指标要求不严的品种，可采取以提升质量标准为目标的二次开发策略。这一技术策略通常先系统分析中成药原料、提取物和成品的化学组成，进而辨识药效物质及其体内过程[7]，分辨有害杂质等，进而以保证有效性和安全性为目标，建立更为科学和严格的质量标准[8]，并同步实施制药技术更新升级，提高制药工艺品质及制药过程质控技术水平，使“企标高于国标”，形成企业科技核心竞争力。
3.5 以制药工艺品质优化为导向的中药二次开发技术策略 药品质量控制水平的提高，不仅依赖于质检指标体系的完善，更取决于制药工艺品质的提升。以制药工艺品质优化为导向的中药二次开发策略通过辨析工艺与质量相关性，建立制药工艺质控指标体系，以量化模型替代药工经验，精准控制工艺参数，确保制药工艺精密度，提升中药制药工艺品质[9]。这一技术策略较好地解决了各单元工艺参数与药品质量关系不明确、工艺控制依赖经验、制药过程质量缺乏在线监测及监控方法等难题[10-12]，可显著提升药品批次间一致性，使生产过程及工艺参数可溯源，从而实现中药工业的技术创新驱动，这也是提高中药国际竞争力的重要内容，有利于推动高科技附加值的中药产品进入国际市场。
4 中药品种二次开发成果的产业转化
中成药二次开发是围绕临床重大需求，以做大做强中药品种为核心目标，由品种具体问题驱动，其科技创新目的明确，研发结果能一步转化应用，实现技术创新与药物创新的无缝隙嫁接。因此，在中成药二次开发中，应根据具体品种的实际情况，针对制约该品种市场竞争力的主要因素，缺什么补什么，通过深入研究和成果转化，破除制约药品推广应用的瓶颈;以药物创新提升科技含量，促使老药重焕青春，让传统中药焕发新活力。显然，这种转化药学研究不仅需要制药技术创新，而且也需要制药装备、检测技术、质控方法和自控系统等方面同步创新发展。
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