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2018年以来,浙大3团队发4篇重要论文,NCS大满贯,牛!

人才与薪酬2019-04-14 13:36:13

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【编者按】2018年2月15日浙江大学医学院胡海岚团队在Nature发表2篇论文;23日,医学院郭国骥团队和生科院程磊分别在Cell和Science发表1篇论文,2018年刚过去不足2个月,浙江大学即在NCS三大顶级期刊发表4篇论文,并且实现三大刊大满贯,真心牛

胡海岚为国家杰出青年科学基金获得者和长江学者特聘教授;程磊和郭国骥均为青年千人,分别于2013年、2015年入选,3位团队PI均为国字号人才,充分表明了人才的重要性

尤其值得注意的是,程磊和郭国骥为青年千人,入职不足5年即有重要成果产出,再次说明了青千的重要性(连接:140所双一流高校青年千人盘点:双一流元年,谁在发力青千?

2018年,人才竞赛,青千竞赛,你准备好了么?



第一及第二篇:医学院和求是高等研究院胡海岚团队同期刊发两篇《自然》长文 突破世界性难题

浙江大学医学院和求是高等研究院胡海岚团队在抑郁症研究方面取得重大突破。2月15日,著名期刊《自然》杂志同期刊发该团队的两篇研究长文(Research Article),文章揭示了快速抗抑郁分子的作用机制,推进了人类关于抑郁症发病机理的认知,并为研发新型抗抑郁药物提供了多个崭新的分子靶点。

神秘的快速抗抑郁分子

现代社会,抑郁症已成为影响人类生活最严重的精神疾病之一,全球发病率达11%,抗抑郁药物的销售额每年以百亿美金计。过去几十年中,人们逐渐认识到,抑郁症并不是简单的心理出现问题,而是大脑发生了病理性的改变。传统的理论认为,大脑中的一些化学物质,比如和情绪、活力相关的多巴胺、5羟色胺等单胺类递质的减少引起了抑郁症。目前的抗抑郁药物大都基于这一点来提高全脑单胺类递质的浓度。

基于科学研究的进步,人类在应对很多疾病时可以做到药到病除。比如,服用抗生素之后几小时就可以有效地抑制炎症感染。然而,“针对精神类的疾病,尤其是抑郁症,药物起效的时间往往非常缓慢,需要几周甚至几个月。而且只在20~30%左右的病人中起效。”胡海岚指出,“这提示目前的抗抑郁药物可能只是间接地起到作用,我们对抑郁症机制的了解可能还没有触及其核心。”

一种抗抑郁领域的“新贵”——氯胺酮为科学家提供了强有力的新线索。它是一种麻醉剂,同时也是毒品“K粉”的主要成分。近年来,科学界注意到,低剂量的氯胺酮会产生快速抗抑郁的效果,起效时间在一小时以内,并且可以在70%以上的难治性抑郁症患者中发挥作用。氯胺酮的快速抗抑郁功效,被科学家称为“整个精神疾病领域近半个世纪最重要的发现”,它迅速引起了脑科学界的研究兴趣:

氯胺酮作用于大脑中的什么部位?在哪些细胞上起作用?它为何能快速起到抗抑郁的效果?这些疑问,将是人类进一步认识与治疗抑郁症的关键。

簇状放电引发抑郁

胡海岚团队在Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression一文中,首次揭示了外侧缰核的一种特殊放电方式——簇状放电是抑郁症发生的充分条件,而氯胺酮的起效原因正是有效阻止了这一脑区的簇状放电。

外侧缰核是大脑中海马体下方一个小小的核团,它是大脑的“反奖励中枢”,被认为介导了人的大部分负面情绪:恐惧、紧张、焦虑。它与中脑 “奖励中心”的单胺核团相互“拮抗”,左右着我们的情绪。

众所周知,神经元通过放电向下游发送信息。团队发现,在抑郁症小鼠模型当中,缰核神经元的放电方式发生了显著的变化。“正常小鼠的放电模式是单次放电,而抑郁症小鼠的呈现出了更多的簇状放电行为,就像霰弹枪变成了机关枪,密集高效地射出子弹,发送的信息变得非常高效。”胡海岚说,这种放大的信号强化了外侧缰核对“奖励中心”的抑制,让小鼠感受不到快乐,产生了抑郁。

为了证实这一机制,课题组进行了经典的“强迫游泳”实验。当小鼠掉入“水池”中,正常小鼠会表现出积极的求生挣扎,而抑郁症小鼠则表现出“行为绝望”——瞬间放弃,进入悬浮不动的状态。在另一组“糖水偏好”实验中,抑郁小鼠不能像正常小鼠那样表现出对糖水的偏好,体现了快感的缺失。通过光遗传学技术,课题组实时诱发小鼠外侧缰核的簇状放电,结果显示,原本不抑郁的小鼠瞬时地表现出以上多种典型的抑郁行为。

这是在抑郁症领域内首次实现了只改变某个脑区的放电模式,从而诱发抑郁样行为。氯胺酮的快速起效的谜团,也在实验中得以解开。原来,外侧缰核的簇状放电依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体NMDAR;而氯胺酮,正好是NMDAR的阻断剂,它的出现,阻断了NMDAR发挥作用,也就完全阻断了外侧缰核神经元的簇状放电,让我们能够重新获得活力、感知快乐。

“这一系列研究阐明了氯胺酮快速抗抑郁的全新脑机制——即氯胺酮可以通过阻断外侧缰核的簇状放电,进而释放对下游单胺类奖赏脑区的过度抑制,最终产生快速抗抑郁的疗效。”胡海岚说。

找到快速抗抑郁靶点

虽然氯胺酮的快速抗抑郁机制已经真相大白,但氯胺酮作为一种毒品,在临床上作为抗抑郁药物使用还有很大局限。科学家仍然在寻找和设计更为安全有效的抗抑郁药物。胡海岚团队在研究中,发现了多个崭新的药物靶点。

团队利用脑片电生理和数学建模的方法证明,位于外侧缰核的另一个离子通道:T型钙通道(T-VSCCs)对神经簇状放电也发挥着重要作用。“在全身或者外侧缰核内局部阻断T-VSCCs,同样产生了快速的抗抑郁效果。”胡海岚说,“这一工作告诉我们,T-VSCCs是一个崭新的抗抑郁分子靶点。”

胡海岚团队的研究成果提示了一个新的抑郁模型:在外界压力刺激下,大脑的“反奖赏中心”-外侧缰核-中胶质细胞Kir4.1离子通道表达上调,造成神经元胞外钾离子浓度的下降,促使神经元由单个放电转化为簇状放电模式,进而造成对下游奖赏中心(包括腹侧被盖区VTA与中缝背核DR)的过度抑制,进而导致了快感缺失与行为绝望等抑郁表型。新型抗抑郁药物氯胺酮能够有效阻断外侧缰核的簇状放电从而起到快速抗抑郁的作用。

在同时发表的另一篇《自然》论文Astroglial Kir4.1 in lateral habenula drives neuronal bursts in depression中,胡海岚团队又揭示了另外一个快速抗抑郁分子靶点——存在于胶质细胞中的的钾离子通道Kir4.1,对引发神经元的簇状放电至关重要。

胶质细胞和神经元细胞是我们大脑中两类不同的细胞。胶质细胞包绕于神经元细胞外,形成一个相对封闭的胞外空间。胡海岚研究团队发现,当星形胶质细胞中钾离子通道Kir4.1的高表达时,神经元释放到胞外空间的离子会被加速清除,导致神经元的超极化,进而诱发簇状放电。“钾离子通道的高表达与抑郁症形成具有因果关系,这是我们发现的大脑中神经元细胞和星形胶质细胞全新的交互机制。”胡海岚说。

在这一系列研究中,胡海岚团队陆续指出了谷氨酸受体NMDAR、T-VSCCs、Kir4.1作为快速抗抑郁分子靶点的有效性,“虽然药物研发的道路很漫长,但是我们已经看见了曙光,并且迈出了第一步。”胡海岚说。

《自然》杂志评审人对这一系列重大突破给予了很高评价:“关于外侧缰核NMDA受体参与介导簇状放电和氯胺酮的抗抑郁作用的发现非常重要、创新,并且具有广泛的意义”,“这篇迷人的论文发现了一种不同寻常的神经元和胶质细胞的相互作用。”据了解,《自然》和另一顶级期刊《科学》将为这两项工作配发评论文章。

胡海岚教授在情绪和社会行为的神经生物学基础这一脑科学前沿方向取得了一系列系统性原创成果。2013年,胡海岚团队曾在《科学》杂志发表论文,揭示了大脑外侧缰核“失望分子”βCaMKII在抑郁症中起着关键作用。“本次研究是上一次研究工作的延续,我们发现了大脑中特殊部位的特殊放电模式与抑郁症的关系,并找到了可能更适合做为药物靶点的‘抑郁分子’。”胡海岚说。 

胡海岚教授长期从事情感与社会行为的神经机制研究,她先后在美国加州伯克利大学、美国冷泉港实验室、中国科学院上海生命科学研究院从事研究工作,自2015年5月起任职浙大, 双聘于浙江大学求是高等研究院和医学院神经科学研究中心。现在是浙江大学医学院教授,神经科学研究中心执行主任。

本课题主要由博士后崔一卉、杨艳、桑康宁和博士生董一言、倪哲一、马爽爽在胡海岚教授的指导下完成。杨艳、崔一卉、桑康宁和董一言为第一篇nature的共同一作。崔一卉为第二篇nature的一作。第四军医大学武胜昔教授课题组完成了免疫电镜的实验。法国国家科学研究院的Hugues Berry课题组参与构建了钾离子缓冲效应的生物物理模型。其他合作者还包括浙大医学院的李月舟和沈颖课题组。特别致谢浙大药学院余露山课题组提供氯胺酮脑内药物浓度的气相质谱检测。课题受到国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金“情感和记忆”重大研究计划、科技部国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项B,高等学校创新引智111计划等资助。


第三篇:医学院郭国骥教授团队研究成果发表在《细胞》杂志


► 浙大学者利用Microwell-seq平台构建小鼠细胞图谱简图


  


世界上没有两片相同的树叶,细胞也一样。科学的进步让我们“读懂”生命体的每一个细胞成为了可能。

2月23日,国际学术期刊Cell刊登浙大医学院干细胞与再生医学中心郭国骥教授团队的研究成果:Mapping the Mouse Cell Atlas by Microwell-seq(利用微孔板测序技术构建小鼠细胞图谱)。该团队自主研发低成本、高效率、完全国产化的高通量单细胞测序平台Microwell-seq,并在短时间内利用这一平台构建了全球首个哺乳动物的细胞图谱。


► 郭国骥团队在Cell杂志上的最新论文,图片来自cell


从看一群细胞到看单个细胞


细胞是生命最小的独立遗传单位。生命体从一个受精卵开始分裂,逐渐发育成个体,细胞之间的差异也随之增大,承担不同的功能。即使相同功能的细胞也存在差异。极端的例子是,肿瘤细胞最初是由一个正常细胞变异而来。

传统的测序技术“看”的是一组一组、成群的细胞,“读”的是一堆细胞遗传信号的均值,因此单个细胞的特异性表现容易被忽略。

单细胞测序通过“读”取单个细胞的遗传信息,很好地应对细胞群体异质性问题。正因为如此,近年来,单细胞测序技术成为各国科学家研究的热点,并进一步推动了人类对于生命奥秘的认知。

郭国骥认为,单细胞组学技术使人类能够从单个细胞的视角,精确地解析细胞的分化、再生、衰老以及病变,“这类技术正带来一场细胞检测、分类和鉴定的方法学革命”。

2017年10月,美国科学家联合多国科学家启动 “人类细胞图谱计划(Human Cell Atlas,HCA),设想对人体中所有细胞进行分类和测序,系统地描绘人体细胞图谱,并通过这把钥匙来加深对疾病诊断、监测、治疗的了解。Facebook创始人马克·扎克伯格出资支持这项计划,并将其与“人类基因组计划”媲美。在过去几年中,单细胞测序已在检测肿瘤变异、利用胚胎细胞进行产前诊断方面展现出广阔的前景。

如何快速高效检测单个细胞


在细胞图谱计划面前,各国科学家雄心勃勃,争相开发出高水平的单细胞测序平台。其中一个关键问题是:如何快速高效地检测单个的细胞,才能拼完这幅巨量的“超级拼图”。

郭国骥说,“我们利用微孔矩阵、分子标记和扩增技术,高通量、高精度地实现单细胞水平分析,解决了传统测序中单个细胞核酸物质少、容易丢失、分析成本高的难题。” 

这项研究的第一作者韩晓平博士向笔者展示了一块边长三厘米的正方形薄片——一块琼脂糖做的微孔板,“上面有10万个直径30微米的‘小坑’。”在研究中,科学家先用消化酶将一团相对紧实的细胞解离成单个细胞的悬浮液,然后倾倒到琼脂糖微孔板上,“大约有1万个细胞会‘一个萝卜一个坑’地落入‘坑’中。”这是第一步:捕获单个细胞。此后,研究者为每一个被捕获的细胞贴上“编号”,称为磁珠索引,数万个直径为25微米的磁珠落入“坑”中,封住了单个细胞,同时为单个细胞标记上了DNA索引。第三步是常规的测序流程,每个细胞的表达谱将得到解析。在这项技术中,团队测的是单个细胞所有的信使RNA,这是细胞的重要物质,能将DNA的遗传信息翻译成蛋白质。

当初在准备索引磁珠时,研究组找遍中国的生物技术公司,没有一家能做。于是,研究组决定自己合成。郭国骥说:“在这个过程中,我们发现大量的索引引物不完整,却一直找不到原因。”经过一个多月的排查,发现原来是用错了DNA聚合酶。换了高保真酶DNA聚合酶之后,一切迎刃而解。

郭国骥认为,Microwell-seq技术平台操作简单、成本低廉,必将推动前沿单细胞测序技术在基础科研和临床诊断的普及和应用,“从前分析一个细胞需要大概100元人民币,而现在我们所研制的平台只需要不到2元。且实验操作更为快捷、简便。” 

 

构建首个哺乳动物细胞图谱


研究者对小鼠不同生命阶段的近50种器官组织的40余万个细胞进行了系统性的单细胞转录组分析,构建了首个哺乳动物细胞图谱。 

对小鼠的主要细胞类型,每一种器官内的组织细胞亚型、基质细胞亚型、血管内皮细胞亚型和免疫细胞亚型进行了详细的描述。查看http://bis.zju.edu.cn/MCA/网站,就可以看到这张细胞地图。

研究发现,来自于不同组织的基质细胞,拥有完全不同的基因表达特征,对组织特异性微环境行使重要的调节作用。这提示科学家,在组织工程和器官修复过程中不能只考虑组织细胞,必须同时修复相应的基质细胞体系。

“人类对于生命的认知就像对浩淼宇宙的探索,单细胞测序赋予我们更为特殊的‘观测’手段,去探索生命体 ‘星空’中不曾发现的重要物质。”郭国骥说。

在审稿过程中, Cell杂志的三位评审专家对这项工作一致性地给出了“impressive”的评价,并认为“小鼠图谱必将成为用途广泛的生物数据资源”。


小鼠细胞图谱的完成,也将对下一步人类细胞图谱的构建带来指导性意义,并惠及细胞生物学、发育生物学、神经生物学、血液学和再生医学等多个领域。




第四篇:生科院程磊实验室在《科学》发文探讨深层土壤对气候变化响应理论机制

工业革命以来,人类活动加速化石燃料消耗与森林砍伐,导致大气组成显著变化,与之紧密相连的是气候变暖、海平面上升、生物多样性降低、极端气候频发等一系列全球变化。科学界越来越清晰地认识到,全球气候变化可能对人类赖以生存的生态系统带来潜在的、难以预估的系统性风险,日益威胁人类社会自身的可持续发展。在陆地生态系统中,全球土壤有机碳作为地球系统中最大的活性碳库,其碳储量是大气的三到四倍;一些研究假设认为全球土壤可能在未来气候变化条件下吸收并储存更多的大气中的碳,进而起到气候变化减速器作用。阐明气候变化条件下土壤(特别是底层土壤)有机碳分解的微生物学机制,从理论上理清并估算土壤碳循环与气候变化之间的反馈效应对于更准确预测未来大气CO2浓度及气候变化,以及人类如何应对全球气候变化具有重大的科学意义。


近年来,程磊教授实验室着力于研究微生物调控的土壤生态系统以及碳循环过程对气候变化的响应机制。在前期建立的微生物调控土壤碳循环对气候变化响应理论框架基础上 (Cheng et al. Science 337:1084),实验室通过结合野外大田实验、理论建模、大数据整合以及微生物功能基因组学,揭示了底层土壤碳循环对气候变暖响应的微生物学机制(Cheng etal. ISME Journal 11:1825),并进一步提出适时开展气候变化对深层乃至整层土壤影响的实验与理论研究的重要性,特别是在不同地点、不同生态系统的研究将有助于进一步在全球尺度上对土壤有机碳库的变化进行预测。但是,相关研究在理论和实验技术上均具有一定挑战性。新近,Hicks Pries 等在《科学》发表封面文章报道了人工增温条件下1m深度土壤CO2产生(主要为微生物呼吸),并估算了所有土壤深度微生物呼吸的温度敏感性(Q10值,即温度每上升10 ℃微生物呼吸上升的倍数)Hicks Pries et al. Science 355:1420;进而在深层土壤对气候变化响应的研究上迈出了可喜一步。尽管如此,深层土壤CO2产生对气候变化响应的理论基础与理论分析仍然值得进一步探讨。


以前期工作为基础(Cheng et al. ISME J 11:1825)并结合分析相关实验数据(Hicks Pries et al. Science 355:1420),程磊教授实验室就深层土壤对气候变化响应的理论基础和计算方法进行了深入探讨。第一,提出了深层土壤对气候变化响应的滞后效应(thermal lag)。由于全球气候系统处于动态变化之中,同时受土壤热传导率及土壤厚度等影响,导致底层土壤温度变化相对于表层土壤存在滞后效应。这一滞后效应的提出对于未来野外土壤升温实验有着重要的指导意义。第二,对Q10的计算方法进行改进,提出通过一个广义线性模型来计算并分析深层土壤CO2产生的温度敏感性;进而解决了由于实验观测数据变异所导致的温度敏感性计算大幅偏离理论值的困扰;这有助于更精确揭示深层土壤对气候变化的响应强度,对于气候变化模型将深层土壤纳入考虑以预测未来气候变化有着重要的指导意义。

该研究受到国家自然科学基金面上与优青项目(NSFC316705013142201031370487)以及浙江自然科学基金杰青项目(LR14C030001)资助。研究成果于2018223日在线发表于《Science》期刊。程磊教授实验室博士生肖璟为本文第一作者,研究生于方鉴、祝琬莹、徐陈超、张凯杭为共同作者。浙江大学生科院为第一作者和通讯作者单位。

转自浙大科研。

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