临床医生如何在繁忙的工作时发表高分SCI文章，今天咱们从胃癌说起，来分析一篇2016年发表在Gastroenterology（IF=18.187分）的文章，该期刊是消化领域的老牌劲旅杂志，权威性和影响力相当的高。
直入主题，我们先解读一下题目：C-type Lectin-like Receptor 2 Suppresses AKT Signaling and Invasive Activities of Gastric Cancer Cells by Blocking Expression of PI3K Subunits
非常经典的：A基因通过B信号通路在C疾病中发挥D功能写法；建议广大的医生朋友但凡研究基因功能写标书或写文章的都尽量按照这个写法，思路清晰，涵盖文章的所有要点。
A基因、C 疾病的由来：
C疾病：本文章的研究肿瘤为胃癌，这完全取决于临床医生的所在领域 。
A基因的由来：非常经典的“旧曲新歌”的研究方法：本文章中CLEC2基因不是首次发现的新基因，其功能已经被鉴定：CLEC2在调节血小板聚集及免疫应答中发挥重要功能，并通过其在胞浆的蛋白尾巴与SYK耦合通过ITAM模式调控下游信号通路。读者不难疑问：这样的基因太老旧了，生物学功能及调控的信号通路研究详尽，能刊出来运气成分太大了吧？仔细分析，其实不然：虽然CLEC2基因在血小板和免疫细胞中的功能已经阐述，但其在上皮细胞中的表达模式和生物学功能不清晰。困扰胃癌的临床问题：肿瘤细胞的侵袭和转移；肿瘤侵袭和转移过程中存在EMT转化，EMT是上皮细胞特性之一，而本文章研究CLEC2在胃癌中胃粘膜上皮细胞中的生物学功能。从临床疾病关键问题出发，介入基因研究(无所谓新基因还是“老基因”)，也是这类消化领域顶级编辑所看重的。这部分实验手段很常规也很套路化：CLEC2与胃癌临床预后指标的相关性：与胃癌肿瘤浸润深度、淋巴结转移指标密切相关(数据太完美了，编辑只能不爱？)(PS：对于有大样本的临床医生，研究的基因与临床密切相关，文章直接提升一个档次，本文章也不例外)组织mRNA表达量检测，组织免疫组化protein表达量检测，细胞本底mRNA及protein表达情况检测，CLEC2与肿瘤病人生存期的关系(Fig.A、Fig.B)
关键点：临床样本验证、临床预后意义，这是决定所选基因是否继续功能发挖掘完善的关键。简单讲：如果所选基因无临床意义，就要考虑换别的基因研究。
Fig.A
Fig.B
研究方向太明显了，文章前半段就明确文章研究胃癌的侵袭和转移，并重点研究CLEC2在上皮细胞的生物学功能，再结合CLEC2完美的临床数据指示其与与胃癌肿瘤浸润深度、淋巴结转移指标密切相关，就明确采用肿瘤侵袭转移实验、EMT指标检测等。常规实验、经典EMT指标检测，现在是不是感觉思路很清晰？(Fig.C)
Fig.C
B分子机制、信号通路挖掘的亮点------经典机制上再深挖机制
读者会疑惑：信号通路如此多，我怎么从海量的信号通路里找到完美解释本文章的信号通路？(前人栽树，后人乘凉)
CLEC2/SYK是被人报道的经典的信号通路。本文章中发现CLEC2对SYK有磷酸化调控作用，如何实现的？采用商业化的信号通路磷酸化芯片，发现PI3K/AKT/GSK-3β 信号通路(Fig.D)。在经典机制上挖掘出的新机制在动物模型上的验证(Fig.E)。
亮点：借鉴该基因报道过经典机制，在经典机制基础上再深挖机制。
Fig.D
Fig.E
好了，又一个漂亮的故事诞生了，CLEC2通过SYK影响PI3K/AKT信号通路，进而影响EMT转化过程，导致胃癌细胞侵袭和转移能力的改变。
1. 临床重点难点问题(创新点)
2. 研究的目标基因(创新点)
3. 临床相关性分析
4. 细胞功能学实验
5. 分子机制探讨(创新点)
6. 信号通路挖掘
7. 动物模型实验
8. 研究结论的临床回顾。
1. 要发表高分的SCI文章，发现新基因(转录组测序或表达谱芯片)，阐述其在某种疾病中的功能：临床相关性、细胞学功能、分子机制(上游+下游)、信号通路、功能恢复实验、动物模型、实验结论的临床回顾等。
2. 对于“老基因”，阐述其在某种疾病中的功能：临床相关性、细胞学功能、分子机制(上游+下游)、信号通路、功能恢复实验、动物模型、实验结论的临床回顾，关键在于“老基因”—新疾病—新机制。
从样本出发芯片，测序，质谱方法高通量筛选新功能基因的概率大约在10%左右，想要筛选验证得到一个新功能基因的难度非常大。建议最好借助基因公司帮助，找到明确的肿瘤功能标志基因。
文章来源：吉凯基因
科研实践的三个“重要”和两个“洞悉”
文献阅读的重要性
中外文文献阅读的意义太大了。首先，了解国内外相关领域的研究进展，避免重复研究；其次，掌握要研究领域的未知问题和不明机理，这是第一点的升 华；最后，结合自己的实验条件，选择非常实际的未知问题进行探讨。此外，还可从高影响因子的文章中学到他人的超级科研思路，尤其那些通过简单的方法和高明的思维来解决一个复杂的未知问题，值得学习。当然，还可以学到一些新方法的流程、试剂的购买来源、优美句子的学习等等。
阅读文献的内容与读者目的是一致的。每篇文献基本都是有摘要、引言、方法、结果和讨论等组成。从知识习得角度，重点就摘要、引言、实际可行性强的方法、图表结果来详细阅读；从引物设计、某一方法追踪、试剂来源查询等某种角度，除看一下文献的影响因子外，可以重点在方法中查找，用记号笔标记；作为国人，从优美英文句子的选择角度，需要平时阅读文献时遇到摘要、引言、方法、结果和讨论等某部分的自觉是优美句子时，作个记号，日月积累，才能写出十分地道的英文美句。
大量文献的阅读是有技巧的。一般阅读原则是摘要精读、引言要通读（也就是立题背景）、方法要选择性地阅读（有可能建立 的方法要详细阅读，甚至追索阅读）、结果要直接从图表看懂结果（开始可与文中表述比对自己的阅读能力，更重要的学会自己设置图表的方法）、讨论要选读（高影响因子的文章在discussion中可能会提出下一步研究的方向，但也要注意作者的误导）总之，一定要带着目的去读文献，比如为了写一篇中文或外文 综述去读大量的文献等。这样才能高效高质完成文献阅读的任务。
1）科学研究的全过程包括基金申报、实验分工、实验合作、数据整理和分析、论文撰写/投稿和修稿、成果登记、各项奖励的申请等过程。这一系列工作的顺利完成无不需要团队成员间的分工合作，通过优势互补、各负其责，最终高效完成任务。
2）在一个导师带领的研究生团队中，相互协作也十分重要。例如一个小实验：动物称重、分组、染毒、取材、生化指标和分子生物学指标分析等，光靠一个人完成可能有点困难，那如果几个研究生相互帮忙，有的染毒、有的取材、有的指标检测等，那就很轻松了，也不会很混乱。同样，如果这个研究生团队中既有做实验很能的人、又有写文章很强悍的人，还有数据统计分析能力强的人，那老板就很轻松了，专心地申报基金挣钱就可以了。
3）团队协作需要团队负责人（一般是导师）合理分工安排和研究生相互协作精神。一个项目的顺利完成，需要项目负责人因人而宜，合理安排各个研究生的工作任务，那最终就可能会更快更好地完成任务；工作安排后，那就需要研究生在各负其责的前提下，又有同心协力、相互配合，视每一个实验就是自己的实验一样，最终把每一个小实验都完成得很漂亮。
正确看待“钻牛角尖”的重要性
1）科学研究需要有“钻牛角尖”精神。除Nature、Science、Cell、Plos one等著名杂志注重的是原始创新外，其它许多外文杂志主要在原始创新的基础上进一步深入，此时需要“打破砂锅问到底”。如果什么科学未知问题的研究在遇到一点困难时，就截然而止，那永远也很难成功发一篇像样的文章。如酒精引起致畸——凋亡在致畸中起着关键作用——酒精是否通过凋亡诱发致畸——酒精有通过哪种机理引起凋亡，然后诱发致畸？
2） “钻牛角尖”也要适当而至。众所周知，科研不可能总是成功的，因为研究假设不一定全是正确的，可能会因为当前的知识水平的限制，对某一方面的专业知识理解错误，产生错误的假设，此时，一味的“犟脾气”也会把你搞得很惨——时间浪费、金钱损失和人力的耗费。不过，暂时的冷静，随着知识水平的提高，有一天可能忽然开朗，再进一步深入研究——科研中偶尔的退一步或绕一步，可能会海阔天空。
洞悉发表SCI论文的难度
1）实例：07年本课题组在1个月不到的时间内做了一篇影响因子是5.025（Journal of Pineal Research）的论著。老板给思路，实验我做。课题源自一篇美国妇产科学杂志的启示：它是研究另外一种抗氧化剂NAC对孕期感染后一些组织炎性因子的影响，老板马上想到我们用MT褪黑素（抗氧化、抗凋亡、抗炎等多种功能）对孕期感染许多其它组织炎性因子和抗炎因子水平的影响，于是假设产生了。随后进行实验，拿到的实验结果与预测基本一致，随后花了3-4天撰写文章，然后投稿、修回、接收、发表。前后共花了1-2.5个月的时间（包括投稿、修回、接收、发表），但实验仅花了20多天的时间。
2）透析身边许多老师惧怕发SCI论文，原因有三：怕写作能力不佳、研究设计就以发表（中文）论文为起点、思想上认为SCI离自己很远。
3）从上边实例可以看出，发表SCI论文其实不难，只要做到：通读大量相关外文文献（尤其高影响因子/质量的，创新性强）、在其基础上提出“创新性假设”、大胆尝试撰写第一篇外文（可以引用阅读文献遇到的优美句子，也可请高手指教）。
4）自我加压也促使SCI论文的发表。我发现我校（省属重点大学）以前发SCI文章很少，近几年因为博士点的增多，而博士必须有SCI论文才能毕业，因此现在每年发SCI论文人数不断增多，验证了“压力-动力-能力”。
洞悉中外文献的检索方法
1）到各个论坛找文献如小木虫等求助或者向有数据库的同学、朋友求助，前者速度比较慢，可用于寻找一些不急的文献，后者较快但不宜随时求助。
2）直接与文章中的通讯作者或第一作者用e-mail联系，一般他们愿意把自己的文章与你共享，以增加他引率，如果大老板忙，可以找他的学生。我和我老板经常收到求助，都很愿意帮忙。
3）通过google、百度等搜索引擎查找链接，有的网站挂出相关的有价值文献的全文，直接下载即可，但是要花出你大量的宝贵时间，这似“大海捞针”。
4）到校图书馆中外文期刊查找纸质版，然后复印。如果文献是某个小国家的一种不出名的杂志，那就很难找到。
5）中文检索数据库：万方、中国学术期刊网、维普数据库，中国学术期刊网文章质量最好；维普数据库文章数量最大，但含有低水平论文；而万方论文质量介于前两者之间。三者之间有较多重复。
6）外文数据库：Pubmed索引数据库（也有部分链接全文）、highwire官方全文数据库、Elsevier、Wiley、Springlink等全文数据库，一般教育网可以在本校图书馆上链接进入，但普通高校数据库买的少，只能通过前几种方法索取文献了。
温馨小贴士：
Sci_hub检索工具，可以通过其它手段查找到文献所在的数据库或者文献的DOI号，部分文献直接输入名称亦可以直接下载所要的文献，但是该检索网站仅适用于外文文献的查询。
（附上网址：http://sci-hub.io/#opennewwindow）
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