优博视界 | 我校2017年优秀博士学位论文获得者王媛

回首三年医学博士生涯，不禁感叹时间如白驹过隙，回想走过的路，百感交集。医学生涯，有苦有乐，苦的是考不完的毕业考，看不完的病人，做不完的课题研究；乐的是其中的成长、收获和感动。“万事开头难”，每一个相对完整、有意义的课题研究，前期是在大量的文献阅读、数据分析的基础上，经过反复讨论、修改得到的，不害怕失败，不畏惧质疑，提出问题、解决问题，才能有所提高；而很多“创新点”也会在一次次的思想碰撞中应运而生。“不积跬步，无以至千里；不积小流，无以成江海”，我们的每一步成长，都有一段刻骨铭心的经历，只有脚踏实地、扎实肯干，才能看到那些不经意的改变，支持我们继续向前。有人说“医学生涯是苦涩的”，如果“人生是一场修行”，可能医学生就是苦行僧吧。但是，如果你足够爱她，你会心甘情愿地接受这场洗礼，而终有一天，你会“面朝大海，春暖花开”！

在三年的研究生学习过程中，我得到了来自各方面的帮助和支持。感谢我的导师吉训明教授不仅传授给我知识，还教会我许多做人的道理，吉老师的悉心指导和言传身教，使我在神经病学的专业知识和技术方面都得到了明显的提高；感谢宣武医院神经科全体工作者在我学习期间给予我的帮助，他们给了我勇气，更给了我希望。我要深深感谢一直以来默默支持我的亲人们，他们陪伴着我，鼓励着我，在我快乐的时候和我分享，在我遇到困难的时候给我信心。再次感谢所有曾经帮助我的人们！

脑小血管病（cerebral small vessel disease，cSVD）是一类多种病因导致的脑小动脉、小静脉及毛细血管受累的病理过程，所造成的脑实质损害主要位于皮层下结构包括腔隙性脑梗死、白质损害、微出血等。cSVD与卒中、痴呆、老龄关系密切。cSVD引起的急性缺血性卒中占所有卒中的四分之一，总得来说，这类卒中在急性期和短期内的临床症状及预后比其他类型轻，但是从远期的死亡率和功能损害来看，并不能将之视为良性病变。而长期的全脑持续低灌注状态，易导致患者出现头晕困倦，精神不振，甚至造成认知功能障碍，影响生活质量，给家庭及社会带来沉重的负担。

缺血适应（ischemic conditioning，IPC），即重复低强度缺血能显著提升器官对后续高强度缺血损伤的抵御能力。但原位缺血适应在临床转化应用方面有着明显的局限性，基于缺血适应的作用机理，在四肢局部给予加压，引起肢体局部缺血缺氧，通过神经、体液及全身反应性调节，调动机体内源性保护因子，从多靶点、多效能方面抵御远隔组织的缺血或缺血/再灌注损伤，称为远隔缺血适应（remote ischemic conditioning，RIC）。作为一种机体内源性抗缺血损伤的治疗策略，又可由血压计袖带压迫肢体实现，RIC是一项简便易行、无创安全、成本低廉的操作，满足向临床转化的条件，为临床治疗缺血性疾病提供了新的方法和思路，故已成为临床试验热点。基础研究验证了RIC的脑保护效果，并发现保护作用与AKT/GSK3通路介导的细胞自噬相关。临床研究方面，吉训明、孟然等对68例症状性颅内动脉狭窄患者进行随机对照研究，结果90天和300天RIC干预组患者的脑卒中复发率较对照组分别下降了18.3%和18.7%，表明RIC是一种改善脑血流灌注、减少症状性颅内动脉狭窄患者卒中复发的有效方法。

目前关于cSVD引起的急性缺血性卒中的发病率、复发率及相关危险因素的报道相对较少，在治疗方面，cSVD缺乏诊断性治疗手段，且缺乏循证医学证据。

本研究的目的是了解cSVD所致腔隙性脑梗死的发生率及复发率，并对cSVD卒中预后的相关危险因素进行分析；同时评价RIC对由cSVD引起的轻度认知障碍患者（mild cognitive impairment，MCI）的预后的影响，并探讨可能的作用机制。

第一部分：脑小血管病的预后相关危险因素研究

回顾性分析2013年1月至2014年10月于宣武医院神经内科住院的首次发病的非心源性栓塞所致的急性缺血性脑血管病并接受阿司匹林或氯吡格雷单药抗血小板治疗的患者，并对其进行为期1年的临床随访，记录患者的临床终点事件，包括各种心脑血管事件（复发性缺血性卒中、心肌梗塞、全因死亡）及出血事件（颅内出血、皮肤黏膜出血、消化道出血等）。根据TOAST分型对患者的卒中类型进行分类，认为小动脉闭塞型即为cSVD所致的急性腔隙性脑梗死。

结果显示：1. 共纳入首次发病非心源性栓塞所致急性缺血性脑血管病患者1910例，1年内，3.4%患者出现脑梗复发，0.5%患者出现心肌梗塞，0.1%患者死亡，1.4%患者出现出血事件。2. 吸烟是缺血性脑卒中复发（校正OR 1.958，95%CI:1.138-3.368，p=0.015）独立危险因素。3. cSVD所致急性腔隙性脑梗死占1910例非心源性栓塞所致缺血性卒中患者的45.3%，1年内缺血性脑梗死复发率为3.5%，心肌梗塞发生率为0.5%，出血事件发生率为1.0%。4. 与大动脉粥样硬化性患者相比，cSVD所致腔梗患者发病年龄更大（61.08±12.63 vs. 59.61±12.68，p=0.015），女性比例更高（31.2% vs. 22.6%， p=0.000），合并糖尿病患者比例稍低（27.7% vs. 32.1%，p=0.047）。5. 除41例既往吸烟但入院前停止吸烟超过一个月的患者，824例cSVD患者中吸烟者392例，非吸烟者432例。与非吸烟者相比，吸烟者发生复发性缺血性卒中比例更高（4.8% vs. 2.3%，p=0.049）。吸烟患者中，服用氯吡格雷患者主要终点事件的发生率较服用阿司匹林患者低（2.2% vs. 7.5%；校正OR: 0.291，95%CI：0.084–1.000，p=0.039）；非吸烟患者中未发现上述现象。

第二部分：远隔缺血适应对脑小血管病患者临床预后影响的相关研究

本研究为随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究。共纳入临床表现为轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的脑小血管病患者30例，随机分为实验组（n=14）和对照组（n=16）。实验组（RIC）患者给予RIC治疗（束臂压：200mmHg）联合标准化药物治疗，对照组（control）患者给予安慰剂对照远隔缺血适应（sham-RIC，束臂压：60mmHg）治疗联合标准化药物治疗。记录患者的基线资料包括动脉硬化相关危险因素、血液学检查结果、血管超声检查结果及头颅MRI病灶信息，所有患者随访1年，并记录患者的治疗1年后的临床、实验室及影像学资料。对两组患者治疗前后的相关标记物变化进行比较，观察RIC对SVD患者的治疗作用。主要终点事件为治疗前后头颅MRI FLAIR相测得的颅内病灶的改变情况，次要终点事件包括治疗前后患者智能、血清学标记物、血流动力学的变化。并记录两组患者治疗随访过程中出现血管事件的情况，包括缺血性脑血管病、心肌梗塞、全因死亡及出血事件。

结果显示：1. 实验组（n=14）和对照组（n=16）患者基线资料之间差异无统计学意义。2. 实验组患者治疗后白质高信号体积较对照组减少明显（-2.632 vs. -0.935, p=0.049）。与对照组相比，治疗组患者治疗后视空间和执行能力改善明显（0.639 vs. 0.191, p=0.048）。治疗后，实验组患者血浆总胆固醇（-0.975 vs. 0.134, p=0.000）、甘油三酯（-0.433 vs. 0.236, p= 0.005）、低密度脂蛋白（-0.645 vs. -0.029, p=0.034）及同型半胱氨酸（-0.433 vs. 0.236, p= 0.005）水平下降较对照组明显。与对照组相比，实验组患者双侧大脑中动脉搏动指数明显改善（right MCA: -0.075 vs. 0.043, P=0.030; left MCA: -0.085 vs. 0.043, p=0.010）。3. 两组患者在治疗随访过程中未出现脑血管事件、心血管事件、全因死亡及出血事件。

脑小血管病（cerebral small vessel disease，cSVD）是一类多种病因导致的脑小动脉、小静脉及毛细血管受累的病理过程，所造成的脑实质损害主要位于皮层下结构包括腔隙性脑梗死、白质损害、微出血等，与卒中、痴呆、老龄关系密切。目前关于cSVD引起的急性缺血性卒中的发病率、复发率及相关危险因素的报道相对较少，我们的研究发现cSVD所致急性缺血性卒中是非心源性栓塞所致急性脑梗死的主要病因之一，卒中复发率不低于其他类型所致的卒中。吸烟是非心源性栓塞所致脑梗死患者卒中复发的危险因素之一。cSVD所致急性缺血性卒中患者可能存在“吸烟迷雾”现象。

在治疗方面，cSVD缺乏诊断性治疗手段，且缺乏循证医学证据。本论文提出远隔缺血适应（remote ischemic conditioning，RIC）可能对由cSVD引起的轻度认知障碍患者（mild cognitive impairment，MCI）的预后存在影响，并探讨可能的作用机制。我们的研究发现RIC能够减少白质高信号体积，说明cSVD引起的脑白质损伤是可逆性过程；RIC能够控制cSVD患者的相关危险因素，改善脑灌注，进而改善患者的临床表现（认知障碍）；说明RIC可能是cSVD的潜在治疗手段。为cSVD的治疗提供了一种新的手段，也为RIC的临床推广提供了证据。

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