优博视界 | 我校2017年优秀博士学位论文获得者陶涛

编者按

首都医科大学优秀博士学位论文评选工作,旨在促进博士学位论文质量提高,培养博士研究生创新能力。2017年,经学院推荐、专家通讯评议和学校学位委员会评审等程序严格遴选,共评选出11篇优秀博士学位论文,涵盖内科学、外科学、儿科学、神经生物学等7个专业。优秀博士学位论文获得者在学期间发表成果表现突出,其中2人在影响因子10.0以上的SCI收录期刊发表论文。本栏目将陆续推出入选论文及作者简介,分享我校博士研究生培养成果。


2017年首都医科大学优秀博士学位论文获得者

陶涛


获奖博士学位论文

论文:

NHERF家族蛋白在肿瘤发生发展中的作用及其机制探讨

作者:

2014级博士研究生 陶涛

专业:

生物化学与分子生物学

导师:

贺俊崎教授

学院:

基础医学院


读博感言

五年的实验室时光让人难忘,生活似乎就是在这实验室与宿舍之间的往来穿梭悄然逝去,看似简单无味,细细回首,感慨颇多。犹记得第一次做出western结果时的小激动,分析良久的数据得到结果后的小兴奋,科研思路得到导师肯定后的小自豪,这些就犹如生活中的五味杂陈,给平淡无奇的实验平添了些许乐趣。五年之间,我收获了许多,学到了许多,感谢读博道路上所有给予我帮助的人!


研究背景/选题意义

肾透明细胞癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一,占所有肾脏肿瘤的70-80%。全球每年新发病例超过20万,且发病率呈逐年上升趋势。外科手术是目前治疗肾癌的主要方法,然而肾癌起病隐匿,迄今尚缺乏有效筛查的方法,部分患者诊断时已经发生了远端转移,外科手术对于早期肾细胞癌患者治疗预后较好,而化疗和放疗对于转移性肾透明细胞癌的治疗缺乏很好的疗效,因此需要从分子水平加深对肾透明细胞癌发生和发展的理解,提高肾透明细胞癌的早期筛查及靶向治疗效果。


主要研究内容

本研究通过基因表达谱及聚类分析,我们发现PDZ蛋白PDZK1(又称为NHERF3)在肾透明细胞癌患者组织中显著下调且与细胞增殖密切相关,同时我们在其他多个独立数据库中也得到了证实,并且通过肾透明细胞癌芯片组化检测也发现PDZK1蛋白水平在肿瘤中显著下降。通过分析PDZK1与肾癌患者预后的关系,我们发现PDZK1低表达与患者差预后显著相关。我们通过在肾透明细胞癌细胞系中过表达和敲除PDZK1,证明PDZK1可以抑制细胞增殖,影响细胞周期G1/S期转换,抑制细胞迁移和侵袭,这些结果表明在肾透明细胞癌中PDZK1起到抑癌基因的作用。

SHP-1是蛋白酪氨酸磷酸酶家族的一员,在细胞增殖、迁移、凋亡、细胞周期调控等诸多方面发挥重要功能,并且在肿瘤发生发展中也有许多报道。我们研究发现在肾癌细胞系中通过使用NSC-87877(SHP-1磷酸酶活性抑制剂)后细胞增殖及迁移能力明显减弱,证明PDZK1抑制肿瘤细胞增殖和迁移是通过靶向SHP-1基因的。通过siRNA敲减细胞SHP-1表达或使用SHP-1磷酸酶活性抑制剂NSC-87877抑制SHP-1活性后,我们发现PDZK1对细胞增殖和侵袭的抑制作用完全消失,说明PDZK1可以通过靶向SHP-1调节肾癌细胞恶性表型。为了进一步研究PDZK1是如何调节SHP-1进而影响肿瘤进程的,我们通过GST-pulldown及IP实验发现肾透明细胞癌中PDZK1可以通过与PLCβ3蛋白相互作用进而抑制SHP-1和PLCβ3的结合,在肾透明细胞癌中PDZK1能够通过抑制SHP-1结合PLCβ3进而阻断SHP-1的Tyr536位点磷酸化来发挥功能的。 裸鼠成瘤实验发现PDZK1可以抑制裸鼠成瘤组织肿瘤的生长,通过免疫组化分析发现PDZK1表达量与SHP-1磷酸化水平及增殖相关抗原Ki67表达呈现负相关。

通过分析临床患者信息我们发现PDZK1表达与SHP-1磷酸化、患者病理分期、肿瘤的重量和体积以及肾透明细胞癌患者的预后呈负相关关系,这提示PDZK1也可能是肾透明细胞癌患者独立的预后预测指标。


主要创新点

我们的研究结果第一次证明在肾透明细胞癌中PDZK1表达与SHP-1活性和临床预后呈负相关,PDZK1通过抑制SHP-1活性进而影响肾透明细胞癌发生发展,作为肿瘤相关基因为肾癌的诊断、预后和治疗提供了新的靶标。


代表性研究成果

  1. Tao T, Yang X, Zheng J, Feng D, Qin Q, Shi X, Wang Q, Zhao C, Peng Z, Liu H et al: PDZK1 inhibits the development and progression of renal cell carcinoma by suppression of SHP-1 phosphorylation. Oncogene 2017, 36(44):6119-6131. IF: 7.519

  2. Tao T, Yang X, Qin Q, Shi W, Wang Q, Yang Y, He J: NHERF1 Enhances Cisplatin Sensitivity in Human Cervical Cancer Cells. International journal of molecular sciences 2017, 18(1). IF: 3.226


导师指导感言

陶涛同学思想品德优良,生活积极向上,科研态度端正,勤奋钻研,并且取得了一定的研究成果,作为第一作者已发表论文两篇及共同作者论文多篇,发明专利两项,协助参与国自然课题3项,展现了非凡的学术能力和潜质。

内容转自“首都医科大学研究生教育”微信公众号


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