空军军医大学基础医学院黄启超副教授和空军军医大学唐都医院普通外科何显力教授团队在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上发表研究论文，揭示上调的mtDNA拷贝数通过增强线粒体氧化磷酸化促进微卫星稳定肠癌的进展。研究提供了mtDNA上调促进结直肠癌进展的证据，并揭示了其相关机制，为微卫星稳定的结直肠癌治疗靶点提供理论依据。黄启超副教授和何显力教授为共同通讯作者，孙夏承硕士和战蕾博士为共同第一作者。
尽管近些年结直肠癌在手术治疗、放射治疗和化学治疗方面都取得了进步，但是结直肠癌仍然是世界范围内癌症死亡的主要原因之一。根据其全基因组的状态，可分为两种主要分型：微卫星稳定的结直肠癌（MSS CRC，占比约90%）和微卫星不稳定的结直肠癌（MSI CRC，占比约10%）。微卫星稳定的结直肠癌主要表现为染色体拷贝数的改变，而微卫星不稳定肠癌主要表现为在基因组的编码或非编码区域上积累了若干重复序列，由于不同的分子机制，这两种分型的结直肠癌在对化疗药物的敏感性方面有着显著不同，通常微卫星稳定的肠癌会表现出较差的预后。
线粒体是人体细胞的“动力工厂”，并可具有独立于细胞核的DNA（即mtDNA）用于编码多肽参与电子传递链和ATP合酶的组成。此外，线粒体在细胞凋亡、钙信号稳态、氧化应激等多发面发挥重要调控作用。有研究表明：mtDNA在包括胃癌、乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中显著下调。而在结直肠癌少数几种肿瘤中呈相反趋势。最近，Guo J等人发现，mtDNA的缺失可显著促进MSI结肠癌的恶性进展及耐药，然而在最主要的类型—MSS结肠癌中，mtDNA的作用却一直不被人们知晓。
在本文中，黄启超副教授研究团队通过体内和体外实验表明：上调的mtDNA拷贝数促进微卫星稳定结直肠癌细胞的的生存（图1）。
<图1 Increased mtDNA copy number promoted the survival of MSS CRC cells.>
进而，研究者通过在MSS CRC细胞过表达/干涉TFAM（mtDNA 转录因子）的研究发现：上升的mtDNA拷贝数可促进MSS结直肠癌细胞的增殖和转移，并抑制其凋亡（图2）。
<图2 Increased mtDNA copy number promoted the survival and metastasis of MSS CRC cells.>
接下来，通过构建mtDNA清除的MSS 结直肠癌细胞（ρ0 cell line），验证了在清除mtDNA后，MSS 结直肠癌细胞的生存和转移能力均受到抑制（图3）。
<图3 mtDNA depletion prohibited the survival and metastasis of MSS CRC cells.>
为了进一步探索上升的mtDNA拷贝数促进MSS 结直肠癌细胞生存和转移的机制，研究者进一步检测了mtDNA拷贝数上升导致的线粒体功能改变情况。研究结果表明：通过过表达TFAM使mtDNA拷贝数上升可导致MSS 结直肠癌细胞的氧耗速率和线粒体ATP产生速率都显著提高，干涉TAFM表达，则成相反趋势。而使用寡霉素抑制其细胞氧化呼吸能力后，其增殖和转移能力都显著降低（图4）。
<图4 Increased mtDNA copy number promoted cell survival and metastasis by promoting mitochondrial OXPHOS function in MSS CRC.>
综上，该研究表明上调的mtDNA拷贝数通过上调线粒体的氧化磷酸化水平，显著促进微卫星稳定的结直肠癌细胞增殖、转移和凋亡抵抗。为微卫星稳定的结直肠癌治疗靶点提供新的理论依据。
参考文献
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黄启超 教授简介
黄启超 , 第四军医大学基础部副教授，陕西省抗癌协会肿瘤标志物委员会青委会副主委，陕西省整合医学分会整合肿瘤学专委会常委。主要从事线粒体相关肿瘤代谢基础研究。作为负责人承担国科金面上项目、国科金青年项目、肿瘤生物学国家重点实验室青年自主课题、第四军医大学“青年英才”等。以第一或通讯作者在J Hepatol.，Autophagy，Oncogene等SCI杂志发表论文多篇。
Signal Transduction and Targeted Therapy简介
《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊（网站：http://www.nature. com/sigtrans，点击本网站最下方"阅读原文”）。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授（美国三院院士，Cancer Research前主编），UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章，欢迎各位投稿，包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式，帮助作者以最快的速度发表文章，最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限，正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。
Cite this article
Xiacheng Sun, Lei Zhan, Yibing Chen, Gang Wang, Linjie He, Qian Wang, Feng Zhou, Fang Yang, Jin Wu, Yousheng Wu, Jinliang Xing, Xianli He & Qichao Huang. Increased mtDNA copy number promotes cancer progression by enhancing mitochondrial oxidative phosphorylation in microsatellite-stable colorectal cancer. Signal Transduction and Targeted Therapyvolume 3, Article number: 8 (2018) doi:10.1038/s41392-018-0011-z.
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往期文献回顾：
Pralay Maiti 教授在 STTT 上发表综述介绍：癌症治疗药物的靶向递送系统及其性能
美国乔治亚大学 Y. George Zheng 教授在STTT上发表文章：采用停止流动荧光检测方式开发PRMT1抑制剂
武汉大学卿国良教授在STTT发表综述：靶向Myc治疗癌症的策略