2018年3月15日，兰科中心刘仲健教授与清华大学生命科学学院，清华-IDG/麦戈文脑科学研究院钟毅教授研究团队在国际顶级神经生物学期刊Neuron《神经元》在线发表了题为Active Protection: Leaning-Activated Raf/MAPKActivity Protects Labile Memory from Rac1-Independent Forgetting的研究论文，报道了学习过程本身会通过激活Raf/MAPK信号通路来主动保护新形成的短期记忆，以阻止记忆由于意外干扰而快速遗忘。
在世界上首次发现大脑记忆的主动遗忘机制
早在1885年，德国心理学家艾宾浩斯就描绘出了人类大脑对于新习得事物的遗忘曲线，由此开启了人类探索遗忘的奥秘之旅。在随后一百多年的时间里，许多学者试图利用实验心理学的方法寻找遗忘的产生机制，并诞生了多种理论，但最终都未能获得统一解释。遗忘现象作为人类记忆的主要特征，虽然从心理学角度被广泛地研究报道，但在神经生物学领域几乎无人问津，俨然已成为被“遗忘”的角落。主要原因可能是遗忘过程广泛地被认为是记忆的反面，是一个被动的过程（记得差则忘得快，记得好则忘得慢），而忽略了遗忘自身可能存在独特的分子机制。
研究团队于2010年首次发现主动遗忘机制，即学习过程本身会激活遗忘信号分子通路来主动地遗忘大脑形成的记忆。这种主动遗忘机制并不影响学习自身效果的好坏，而是影响已形成记忆的遗忘速度的快慢。主动遗忘机制存在的意义很可能是为了及时擦除不需要的记忆，保证大脑留取足够的存储空间，从而不影响下一次的学习效果。此项研究使用果蝇为动物模型，发现学习会激活小G蛋白家族中的Rac1蛋白来调控短期记忆的遗忘。研究发现，果蝇中Rac1调控的主动遗忘机制也在哺乳动物小鼠模型中存在，表明主动遗忘功能在进化上存在高度的保守性。随着研究的深入，进一步发现中长期记忆也同样存在主动遗忘机制。该机制是由和Rac1同一家族的Cdc42蛋白来调控的。这一研究发现表明，遗忘很可能如同记忆现象一样具有高度的复杂性和精密性。
研究发现另一种抑制短时程记忆遗忘的机制
虽然Rac1介导的主动遗忘机制可以很好地解释为什么短期记忆会快速地被遗忘，但是即使阻断Rac1介导的遗忘，研究发现短期记忆仍然会发生一定程度的遗忘。该实验数据提示应该还存在另一未知的遗忘通路——由Raf介导的主动保护机制。研究团队发现学习过程会主动激活Raf/MAPK信号通路。延长这一信号通路的激活时间，可观察到短期记忆也被显著的延长，而不影响记忆的形成。相反缩短这一信号通路的激活时间，短期记忆会发生更快速的遗忘，且同样不影响记忆的形成。这表明Raf/MAPK通路会抑制一种遗忘机制。接下来就有疑问了，Raf抑制的遗忘和Rac1介导的遗忘是不是同一种机制呢？令人感到神奇的是，当研究者同时抑制Rac1遗忘机制和Raf抑制的遗忘机制后，果蝇本来只能维持数小时的短期记忆在3个小时过去后竟未发生一丁点的遗忘，甚至在一天之后依然记得大量的短期记忆。这就表明Raf/MAPK所抑制的遗忘可能是独立于Rac1通路存在的另外一种遗忘机制，论文的作者李乾博士解释说。
然而，为什么动物需要同时拥有两套独立的机制来遗忘短期记忆呢？钟毅教授认为，学习完成后，多种干扰会加速短期记忆的遗忘。常见的联想学习是指包括人类在内的动物可通过将一个较为中性的条件刺激偶联一个强烈的非条件刺激而学会两种刺激的相关性。例如，给小狗喂食（非条件刺激）时摇铃铛（条件刺激）。多次训练后，小狗则学会铃铛声就代表着食物。学习后的干扰简单分为联想学习干扰（如相似学习干扰和逆转学习干扰）和非联想学习干扰（如电刺激、环境温度剧变和与学习相关的嗅觉刺激）。该研究发现，调控Rac1只影响联想学习干扰造成的短期记忆遗忘，而不影响非联想学习干扰造成的短期记忆遗忘。而调控Raf/MAPK信号通路刚好相反。研究还进一步发现，Raf/MAPK信号通路是通过激活其下游分子进而影响微丝骨架变化而维持突触结构的稳定性来发挥主动保护作用。
对于遗忘机制的探索为理解学习的作用提供了新的思路。学习过程除了获取记忆之外，它至少还触发了两件事情：一方面，学习过程本身会激活Rac1/Cdc42的活性来执行主动遗忘功能，这种“需要”的遗忘功能会帮助清理之前存在的不需要的记忆，为后续新记忆腾出空间；另一方面，学习过程会激活Raf/MAPK的活性来行使主动保护功能，加强记忆的稳定性，防止记忆意外丢失。这种主动保护机制会帮助动物免受“不需要”的干扰因素的破坏。正如刘仲健教授所说的，打个通俗比方，不管是生理性的还是通过药物激活这个机制，你刚记住的英语单词都不会被突如其来的电话或因突发的一场火灾而忘掉。因此，主动遗忘和主动保护的相互协调作用对于维持记忆的平衡和稳定性具有重要作用。
遗忘功能和机制研究的进展和意义
研究团队部对遗忘功能和机制进行了深入系统的研究并取得了一系列重要研究进展。2010年，Cell文章首次提出“主动遗忘”假说并找到短时程记忆的“遗忘”分子是Rac1；2011年，PNAS文章报道了痕迹条件反射记忆的遗忘分子机制；2015年，PNAS文章报道了主动遗忘的神经环路机制；2016年，Cell Reports文章报道了Cdc42介导中长时程记忆的主动遗忘机制；Current Biology文章报道了Rac1介导的主动遗忘机制在小鼠中也是保守的；PNAS文章报道了多种自闭症风险基因的突变会通过抑制Rac1介导的主动遗忘功能而使得动物模型产生记忆灵活性失调的表型；2017年，Neuron展望文章概述了遗忘的生物学研究现状以及未来可能的研究方向；2018年，Neuron文章报道了独立于Rac1主动遗忘机制之外的其他遗忘机制会受到Raf/MAPK介导的主动保护机制的抑制。
作为世界性难题的阿尔兹海默病会使患者产生严重的记忆能力损伤而影响正常的工作与生活。面对市面上多种新开发药物的失败，钟毅教授认为，我们究竟是否可以研发出改善记忆的药物已成为研究者们关心的焦点。过去此类药物的开发都将关注点放在改善记忆形成的方面，而独立于记忆形成的遗忘机制的发现则为我们提供了全新的思考角度。
清华大学生命科学学院博士生张煦晨和博士后李乾为本文共同第一作者，钟毅教授和李乾博士为本文共同通讯作者。李乾博士现为兰科中心与清华大学联合培养的在站博士后，兰科中心刘仲健教授为博士后李乾的共同指导老师。本研究得到国家自然科学基金，国家基础研究项目(973项目)，清华-北大生命联合中心和中国博士后科学基金的资助。