优博视界 | 我校2017年优秀博士学位论文获得者杨辰龙


编者按

首都医科大学优秀博士学位论文评选工作,旨在促进博士学位论文质量提高,培养博士研究生创新能力。2017年,经学院推荐、专家通讯评议和学校学位委员会评审等程序严格遴选,共评选出11篇优秀博士学位论文,涵盖内科学、外科学、儿科学、神经生物学等7个专业。优秀博士学位论文获得者在学期间发表成果表现突出,其中2人在影响因子10.0以上的SCI收录期刊发表论文。本栏目将陆续推出入选论文及作者简介,分享我校博士研究生培养成果。


2017年首都医科大学优秀博士学位论文获得者

杨辰龙


获奖博士学位论文

论文:

汉族人群遗传性中枢神经系统海绵状血管畸形的临床影像分析与致病基因研究

作者:

2014级博士研究生 杨辰龙

专业:

外科学(神外)

导师:

徐宇伦教授

学院:

附属北京天坛医院


读博感言

从初入外科的懵懂探寻、到面对疾病的求是思辨、再到面对病人的换位共情,我在良师的指导、益友的陪伴下,如今已在钟爱的事业里走过了六载春秋。回顾漫漫医路,一路力学笃行,上下求索。医学中自然属性的精深,仍有许多尚未穷尽之理待我辈探索;医学中人文属性的博大,也有种种两难的困局需慎思明辨与权衡抉择。善学者尽其理,善行者究其难。未来,我将继续寻求在临床和科研的相互转化中破局创新,尽理究难。


研究背景/选题意义

中枢神经系统海绵状血管畸形是好发于脑和脊髓的先天性血管病变,临床上可导致不同程度的神经功能障碍。根据发病形式不同该疾病可分为散发性和遗传性,其中遗传性中枢神经系统海绵状血管畸形呈现出家族聚集现象,表现为具有不完全外显率的常染色体显性遗传,影像学上以多发病灶为主。然而,轻度功能障碍及微出血灶携带者临床检出率较低,目前该遗传疾病在临床影像及自然史方面尚缺乏系统研究。同时,相关研究发现该遗传病的致病基因、突变位点及突变形式在不同种群中表现出显著的遗传异质性,尤其针对汉族人群的致病基因研究尚待完善。本研究基于大样本汉族中枢神经系统海绵状血管畸形患病家系,综合应用多种临床影像学手段及基因分析方法,探索该疾病的优化诊断标准、治疗转归及致病基因。


主要研究内容

全面筛选2006-2016年间首都医科大学附属北京天坛医院收治的遗传性中枢神经系统海绵状血管畸形患者,以先证者为索引,详细调查家族史,明确患病家系,收集病史资料,进行手术及预后评估,制定计划性磁共振随访方案。综合应用常规反转恢复序列(STIR)、快速自旋回波序列(FSE)、梯度回波序列(GRE)和磁敏感加权成像(SWI)对患病家系成员进行中长期影像学连续观察,分析手术预后及不同级别出血灶的自然转归。收集患病成员的静脉外周血,提取全基因组DNA,体外扩增后进行基因测序,并对测序发现的基因突变进行功能分析。

本研究发现无症状的出血灶携带者高达45.7%,磁敏感加权成像发现多达94%的携带者呈现多发病灶,显著高于传统GRE(影像诊断金标准)的检出率。本研究在传统Zabramski磁共振分级标准的基础上,进一步改良并验证了“V型”中枢神经系统海绵状血管畸形的临床及影像学分级意义,该分型标准不仅有助于预测病灶出血率,亦通过随访观察证实遗传性中枢神经系统海绵状血管畸形病人在疾病进程中出现的新病灶并非后天新形成的,而是由传统磁共振序列不易检出的、极微小的先天血管畸形进展而来。同时研究证实I型和II型海绵状血管畸形的出血行为较III型和IV型显著活跃。对责任病灶明确、为I型或II型活跃出血灶,且位于非功能区者或伴有难治性癫痫者,可考虑手术治疗,预后较好。基因测序共发现5个致病性基因突变:1)位于CCM1/KRIT1基因第16外显子的缺失突变c.1780delG,可导致编码框移(p.Ala594HisfsX67);2)位于CCM1/KRIT1基因第17外显子的缺失突变c.1919delT,可导致编码框移(p.Phe640SerfsX21);3)位于CCM1/KRIT1基因第17外显子的无义突变c.1864C>T,该突变位点将形成终止密码子从而导致编码终止(p.Gln622X);4)位于CCM1/KRIT1基因第13内含子受体剪切位点的突变c.1412-1G>A,可导致编码框移 (p.Ser471AsnfsX2)或编码框移(p.Ser471ThrfsX24);5)位于CCM1/KRIT1基因第12外显子的缺失突变c.1197_1200delCAAA,将导致连续4个碱基缺失,引起编码框移(p.Gln401ThrfsX10)。这些基因突变均为杂合子,且均引起终止密码子提前出现,形成截短Krit1蛋白,进而引起Krit1蛋白表达及功能异常,影响血管生成,导致海绵状血管畸形。


主要创新点

本研究基于大样本汉族中枢神经系统海绵状血管畸形患病家系的临床影像学中长期连续观察,提出并验证了新的影像学分级标准,较传统标准检出率显著提高,并有助于临床出血风险评估,且为既往研究中存在广泛争议的新出血灶进展现象的理论甄别提供了有力依据。本研究发现并完善了汉族人群遗传性中枢神经系统海绵状血管畸形的致病基因突变谱,进一步揭示了疾病发生的病理生理机制,并可针对性制作分子探针应用于遗传咨询及分子诊断,并为将来基因治疗奠定基础。


代表性研究成果

  1. Yang C, Nicholas VH, Zhao J, Wu B, Zhong H, Li Y, Xu Y. A Novel CCM1/KRIT1 Heterozygous Nonsense Mutation (c.1864C>T) Associated with Familial Cerebral Cavernous Malformation: A Genetic Insight from an 8-Year Continuous Observational Study. J Mol Neurosci. 2017 Apr;61(4):511-523. (IF: 2.293)

  2. Yang C, Zhao J, Wu B, Zhong H, Li Y, Xu Y. Identification of a Novel Deletion Mutation (c.1780delG) and a Novel Splice-Site Mutation (c.1412-1G>A) in the CCM1/KRIT1 Gene Associated with Familial Cerebral Cavernous Malformation in the Chinese Population. J Mol Neurosci. 2017 Jan;61(1):8-15. (IF: 2.293)

  3. Yang C, Fang J, Li G, Jia W, Liu H, Qi W, Xu Y. Spinal meningeal melanocytomas: clinical manifestations, radiological and pathological characteristics, and surgical outcomes. J Neurooncol. 2016 Apr;127(2):279-86. doi: 10.1007/s11060-015-2006-8. (IF: 3.046)

  4. Yang C, Fang J, Xu Y. Primary cervical intramedullary synovial sarcoma: a longitudinal observation. Spine J. 2016 Oct;16(10):e657-e658. doi: 10.1016/j.spinee.2016.02.044. (IF: 3.164)

  5. 在读期间以第一作者发表SCI收录论文20余篇,包括神经分子生物学、神经肿瘤学及脊髓脊柱外科学权威杂志《Journal of Molecular Neuroscience》、《Journal of Neuro-oncology》和《Spine Journal》等。


导师指导感言

在过去的6年中,我见证了辰龙点点滴滴的成长,愿其在未来能够继续坚韧努力,不懈创新,更创佳绩,并愿其在将来面对困难和挑战时,能够冷静观察、稳住阵脚、沉着应付、有所作为!

内容转自“首都医科大学研究生教育”微信公众号


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