本周关注
4月19日，世界顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》公布了一项重磅科研成果：基因治疗地中海贫血，减少输血依赖的有效率达到了100%。对于地中海贫血患者来说，这无疑是一则令人振奋的好消息。
地中海贫血是一种单基因突变的隐性遗传性疾病，由单基因突变引的血红蛋白中α链（α珠蛋白）或β-链（β珠蛋白）异常，影响到了红细胞结构和携氧功能，红细胞破坏过多，导致贫血及和溶血的相关症状。由于最早在地中海地区被发现，因而得名，中国广东、广西地区地中海贫血的发病率较高。
因基因突变程度不同，地中海贫血表现多样，一般分为轻型、中间型和重型。β- 珠蛋白完全缺失（β0/β0基因型）和严重减少（β0/βE或β0/β+基因型）等重型患者，严重依赖于输血，需要终身定期输血和去铁治疗，而异体造血干细胞移植，是目前可供选择的治愈性方法，但受限于配型问题，及移植免疫排斥风险，不少患者望而却步。
对付地中海贫血，世界科学家却没有止步，将目光转向来了自体细胞基因治疗研究。
12年前，世界首例地中海贫血基因治疗获初步成功
2006年，世界首例地中海贫血基因治疗的临床试验在法国展开，是由Philippe Leboulch博士和Marina Cavazzana博士领导的一个国际研究团队进行。试验中，研究人员利用患者自身的骨髓造血干细胞培养出包括红细胞在内的血液细胞，然后使用病毒作载体，将无缺陷的基因引入到这些细胞中，再用化学手段去除多余细胞，只留下基因缺陷得到修正的红细胞，并将这些红细胞移植回患者体内。
结果显示，患者自身生成正常红细胞的能力逐渐上升，在接受治疗一年后就不再需要输血了，现在该患者虽然仍有轻微贫血症状，但已不需要输血，还能正常生活工作，基因疗法取得了初步成功。该研究结果于2010年以“Transfusion independence and HMGA2 activation after gene therapy of human β-thalassaemia”为题，发表在Nature上。
改进基因疗法减少输血依赖有效率达100%
现在，该国际研究小组再次合作，在《新英格兰医学杂志》最新发布了自体细胞基因疗法，是从患者体内提取出CD34+造血干细胞，体外利用LentiGlobin BB305慢病毒载体携带可编码成人血红蛋白β-链 (HbAT87Q)基因进行转染，再重新回输到患者体内，实现患者红细胞中正常β-珠蛋白特异性高表达，最终减轻贫血和减少输血依赖。回输基因改造细胞之前，事先进行了清髓性化疗预处理，清除患者骨髓内病态细胞。该研究主要是在病毒载体方面做了进一步改进。
研究者对22例重型β-地中海贫血患者，使用了这种自体CD34阳性细胞基因疗法，治疗后所有22例患者的长期输血需求明显减少，或已完全不需要输血了，也没有带来明显的副作用。基因改造细胞回输后平均在9-12个月后，患者体内血红蛋白合成水平达到峰值。
该基因疗法使得绝大多数重型地中海贫血患者摆脱了输血依赖（图片来源:NEJM）
中位随访26个月后，13名非β0/β0基因型患者中的12名患者已经停止输血，治疗基因表达的 HbAT87Q血红蛋白水平恢复到3.4~10.0 g范围，总血红蛋白水平恢复到8.2~13.7g；其余9例β0/β0 基因型患者中3例患者已停止输血，每年输血量中位值降低了73%。
这种CD34阳性细胞基因疗法治疗地中海贫血，减少输血依赖的有效率100%，不得不说是奇迹！
这项研究的主要作者、美国西北大学Feinberg医学院儿科教授Alexis Thompson 博士表示，这种基于LentiGlobin BB305慢病毒载体转染CD34阳性造血干细胞的基因治疗技术，用于治疗地中海贫血患者，对于缓解输血依赖需求方面的显著效果出人意料，这可能提示，细胞基因治疗可能是地中海贫血治疗领域的发展趋势。未来需要更大规模的3期临床研究，进一步加以评估。
参考文献：
[1] Gene therapy for blood disorder ends need for transfusions
[2] Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia
来源：生物探索、康健新视野
本周科研进展
1.4月10日，PNAS杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所朱冰课题组的研究论文，发现CSE1L作为细胞中经典入核转运途径中的重要蛋白，是维持部分甲基化基因沉默所必需的，并进一步揭示细胞入核转运途径可以通过选择性地转运特定靶蛋白入核来维持特定基因沉默的生物学机制。
1.4月19日，Cancer Cell发表St. Jude儿童研究医院和合作者的最新研究，揭示IKZF1基因中的种系变异可增加家族性和散发性儿童急性淋巴细胞白血病的风险。
2.4月17日，《新英格兰医学杂志》发文，BMS公司Opdivo+Yervoy联合免疫疗法一线治疗具有高肿瘤突变负荷的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效，治疗有效率为45.3%，且显著延长无进展生存期。
3.4月18日，《科学·转化医学》杂志发表文章，中国香港中文大学医学院研究人员对非酒精性脂肪肝诱发的肝癌肿瘤组织和癌旁肝脏组织的基因组表达进行了分析，发现肝癌发生时肝细胞内“角鲨烯环氧化酶”表达水平显著提高。
4.4月16日，《自然·遗传学》在线发表文章，该研究发现突出了人类发色的遗传根源，使得只通过DNA证据预测发色也能达到一定的准确性。
5.4月16日，Nature Medicine发表文章，斯坦福大学医学院的一项研究表明，人体工程免疫细胞可以在小鼠模型中清除弥漫性桥脑胶质瘤，这是第一次在肿瘤小鼠中根除小儿脑肿瘤。
6.近日，JAMA Oncology最新研究表明，携带BRCA突变的男性患癌症，尤其是前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、乳腺癌的风险会显著增加。
7.近日，开创性同行评审期刊The CRISPR Journal公布了一项重要成果：研究人员研发出了一种新型CRISPRdisco自动化系统，能用于鉴定基因组组装中的CRISPR重复序列和cas基因，可检测CRISPR重复序列并准确分析类别、类型和亚型。
8.近日，Cell发表研究报告称，来自诺和诺德蛋白质研究基金会中心等机构的研究人员发现了一种新型蛋白防护盾，或能帮助修复细胞中受损DNA，同时影响乳腺癌疗法中癌细胞对药物的耐受性。
9.近日，《临床肿瘤学》发表了广东省人民医院副院长吴一龙团队的研究成果，使用克唑替尼对ROS1 阳性非小细胞肺癌的治疗有效率达 72%。
10.近日，Cancer Gene发文，中国科学家研究揭示了抑制蛋白核转运受体KPNB1产生蛋白稳态失调和非折叠蛋白反应，阐明了凋亡的上游分子信号通路和耐受机制，而相应的联合用药具有更好地肿瘤杀伤效果。
新发表文
【新技术】
1. Integrating photonics with silicon nanoelectronics for the next generation of systems on a chip. Nature, 2018, Apr 18
2. Deep learning massively accelerates super-resolution localization microscopy. Nature Biotechnology,2018, Apr 16
【微生物】
1. Horizontal antimicrobial resistance transfer drives epidemics of multiple Shigella species. Nature Communications, 2018, Apr 13
2. In silico optimization of a guava antimicrobial peptide enables combinatorial exploration for peptide design. Nature Communications, 2018, Apr 16
3. Fatal swine acute diarrhoea syndrome caused by an HKU2-related coronavirus of bat origin. Nature, 2018, Apr 12
【肿瘤】
1. Identification of the tumour transition states occurring during EMT. Nature, 2018, Apr 18
2. Induced Telomere Damage to Treat Telomerase Expressing Therapy-Resistant Pediatric Brain Tumors. Molecular Cancer Therapeutics, 2018, Apr 13
3. Precise characterization of KRAS4b proteoforms in human colorectal cells and tumors reveals mutation/modification cross-talk. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018, Apr 17
4. Genetic editing of colonic organoids provides a molecularly distinct and orthotopic preclinical model of serrated carcinogenesis. Gut, 2018, Apr 17
5. Multi-stage Differentiation Defines Melanoma Subtypes with Differential Vulnerability to Drug-Induced Iron-Dependent Oxidative Stress. Cancer Cell, 2018, Apr 12
6. Germinal center antibody mutation trajectories are determined by rapid self/foreign discrimination. Science,2018, Apr 13
7. Malignant Abnormalities in Male BRCA Mutation Carriers Results From a Prospectively Screened Cohort. JAMA Oncol. 2018, April 12
8. Germline Genetic IKZF1 Variation and Predisposition to Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Cell,2018, April 19
【其他】
1. Pluripotency factors functionally premark cell-type-restricted enhancers in ES cells.Nature, 2018, Apr 18
2. An in vivo model of functional and vascularized human brain organoids. Nature Biotechnology,2018, Apr 16
3. Genome-wide association meta-analysis of individuals of European ancestry identifies new loci explaining a substantial fraction of hair color variation and heritability. Nature Genetics, 2018, Apr 16
4. Genome-wide association study of depression phenotypes in UK Biobank identifies variants in excitatory synaptic pathways. Nature Communications, 2018, Apr 16
5. Regulatory variants at KLF14 influence type 2 diabetes risk via a female-specific effect on adipocyte size and body composition. Nature Genetics, 2018, Apr 9
6. The long non‐coding RNA Paupar promotes KAP1‐dependent chromatin changes and regulates olfactory bulb neurogenesis. The EMBO Journal, 2018, Apr 16
7. Incorporation of bridged nucleic acids into CRISPR RNAs improves Cas9 endonuclease specificity. Nature Communications, 2018, Apr 13
8. Human mutation rate a legacy from our past. Science,2018,Apr 13
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