,北京大学,首都医科大学合作发表Nature新论文: 绘制人脑单细胞转录组图谱

3月15日（美国时间3月14日）的Nature杂志上，，北京大学，北京大学第三医院和首都医科大学附属安贞医院的研究人员发表了题为“Single-cell RNA-Seq surveys a developmental landscape of the human prefrontal cortex”的文章，绘制了人脑前额叶胚胎发育过程的单细胞转录组图谱，并对其中关键的细胞类型进行了系统的功能研究，为绘制最终完整的人脑细胞图谱，奠定了重要的基础。

这项研究发现，在动态发育的人类胚胎前额叶皮层中，主要由神经干细胞、兴奋性神经元、抑制性神经元、星型胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞等六大类细胞组成。这六大类细胞可以进一步地划分为 35 个独立的细胞亚型，存在各自关键的基因表达特征及重要生物学含义，为未来对这些细胞类型的后续研究提供了高精度无偏的分子图谱。该研究利用拟时间等算法重构了这些神经细胞类型之间的发育谱系关系，发现在前额叶皮层中的神经干细胞是一个具有高度复杂的异质性的功能细胞群体，在不同的胚胎发育阶段分别分化成神经元细胞、星型胶质细胞和少突胶质细胞。通过更深入的功能分析，研究人员发现了与神经干细胞对称分裂、神经元发生、胶质细胞发生这三个重要神经发育事件密切相关的一系列关键基因表达特征，并进行了深入、系统的实验验证。

前额叶皮层神经元产生的两个关键爆发期

研究人员还发现中间前体细胞IPC对于神经发生、特别是灵长类动物的神经发生同样起着重要的作用。通过系统的数据分析和多层次的实验验证，研究人员提出IPC的产生具有两个关键爆发期，一个是在胚胎发育10周左右，这些IPC主要由RG大量产生，而另一个峰值则发生在胚胎发育16周左右，这些IPC由oRG大量产生。正是通过IPC的这两个爆发期的形成，数量庞大的神经元才能在短暂的大脑皮层发育时期内快速生成，并形成了结构复杂、功能丰富的前额叶皮层。

研究人员通过对神经元单细胞转录组数据的系统分析和深度挖掘，首次揭示了在人类大脑前额叶皮层发育过程中兴奋性神经元生成、迁移和成熟的三个关键阶段：

（一）8-12周神经干细胞大量增殖阶段；
（二）13-16周神经干细胞分化并大量产生新生神经元同时伴随着新生神经元的迁移阶段；
（三）19-26周，神经元开始逐渐成熟，表达关键功能蛋白并初步形成有功能的神经网络的阶段。

神经元细胞形成具有功能的神经网络的过程是大脑发育的一个非常重要的阶段，王晓群课题组利用电生理等手段对人类围产期26周的前额叶皮层进行了深入的功能研究，发现在前额叶皮层中很多神经元已经具备了正常发放钠钾电流的能力，在深层脑区的神经元更是具备了发放EPSC和IPSC等功能。

人类前额叶皮层细胞生成及分化、功能产生的发育时间

另外，该研究也对于脑发育领域内一直存在分歧的问题进行了探索。例如，对于抑制性神经元是否能在皮层中原位产生的问题过去一直是众说纷纭，一种观点认为皮层的抑制性神经元只来源于位于大脑腹侧的神经节隆起区域（ganglionic eminence），并进而迁移到皮层；而另一种观点则认为有少量的抑制性神经元可能是皮层自身原位产生的。

为了解开这个谜题，研究人员通过单细胞转录组测序和免疫染色等技术手段，发现在早期的前额叶皮层中已经存在少量的抑制性神经元的前体细胞，但这部分的前体细胞大多数处于细胞周期的静息期，很可能暂时并不具备分裂生成神经元的活性。同时，转录组数据分析也表明，前额叶皮层中兴奋性神经元的成熟要早于抑制性神经元。

原文标题：

Single-cell RNA-Seq surveys a developmental landscape of the human prefrontal cortex

文章来源：生物通