BioArt按：5月1，Nature在线发布了NIBS邵峰院士组最新题为“Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin”的研究性论文，该研究揭示了化疗药物诱导的细胞焦亡是通过激活caspase-3对Gasdermin E（DFNA5）的切割完成的，此外，该研究还为癌症化疗提出了新的见解。值得一提的是，尽管邵峰组的论文以“Accelerated Article Preview”形式快速在线发表，但是不得不注意的是今年1月3日，Thomas Jefferson 大学Emad S. Alnemri团队就在Nature Communications杂志上在线发表了相关论文，两篇文章的主要发现和结论相似，但是邵峰组显然更多的从癌症化疗方面做了一些具体的工作，并且在文章多出引用了这篇NC文章。上述信息提示我们，文章被所谓的“抢发”其实并不可怕，只要你做的足够好，能换个角度把故事讲好，一样可以发好文章，甚至可以发的更好。
论文解读：
“别人问我成功的秘诀，其实就是不跟风，坚持独立思考和判断。”——邵峰
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细胞焦亡（pyroptosis或pyroptotic cell death）或炎性坏死是一种程序性细胞坏死，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应【1】。事实上早在1992年就有文章报道这一现象，只是因为限于当时的认识把这种现象当做细胞凋亡【2】。
三种细胞死亡（凋亡、坏死和焦亡）的形态特征。图片引自：http://life.xmu.edu.cn/00/c9/c3791a196809/page.htm
细胞焦亡是机体重要天然免疫反应，在拮抗感染和内源危险信号中发挥重要作用。过度的细胞焦亡会诱发包括败血症在内的多种炎症和免疫性疾病。传统认为，细胞焦亡由包括caspase-1和caspase-4/5/11在内的炎性caspase活化而诱发。Caspase-1在病原信号诱导形成的炎症小体复合物作用下被激活；邵峰实验室此前的工作表明caspase-4/5/11是细菌脂多糖（LPS，又称内毒素）的胞内受体，在结合LPS后发生寡聚而活化，是革兰氏阴性菌诱导败血症的关键因素（Shi et al., Nature 2014）【3】（下图）。
然而，20多年来人们对于炎性caspase如何诱导细胞焦亡的机理一直完全不清楚。直到2015年，来自邵峰课题组和美国Genentech的研究人员分别在Nature背靠背发表了重要的相关文章【4,5】，找到了一个所有炎性caspase1/4/5/11的共同底物蛋白GSDMD，炎性caspase通过切割GSDMD释放其N端结构域而引发细胞焦亡（Shi et al., Nature 2015）【4】（下图），此外，厦门大学韩家淮院士课题组稍晚些时候在Cell Res上也发表了类似的研究工作【6】。
关于炎性caspase是如何切割GSDMD引发细胞焦亡的分子机制的问题，2016年6月，邵峰院士组和王大成院士组合作在Nature杂志上率先报道了GSDMD蛋白以及其它gasdermin家族蛋白介导细胞焦亡和在天然免疫中发挥功能的分子机理，并且利用负染电镜的方法，他们首次观察到gasdermin N端结构域能在特异磷脂或天然磷脂组成的膜上打孔，形成很多蜂窝状的孔道，揭示了gasdermin N端结构域作为一种全新的打孔蛋白的独特结构特征，以及与C端结构域之间的精细的自抑制相互作用【7】（下图）。（注：该工作发表之后至少有四个课题组随后报道了类似的结果，Liu et al. Nature. 2016; Aglietti et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; Sborgi et al. EMBO J. 2016；Chen et al. Cell Res. 2016）
GSDMD属于一个被称为gasdermin的功能未知的蛋白家族，该家族还包括GSDMA，GSDMB，GSDMC，DFNA5（GSDME），DFNB59等。人的DFNA5和小鼠Gsdma3的遗传突变分别导致非综合征性耳聋和小鼠脱毛以及皮肤发炎等疾病，GSDMB基因的多态性和儿童哮喘的发生密切相关。
在最新的这项研究成果中，研究人员主要集中在GSDME蛋白上。研究发现，GSDME的表达能够使得肿瘤坏死因子α（TNFα）或者化疗药物诱导的细胞凋亡向细胞焦亡转变。进一步研究发现，活化的caspase3能够对GSDME蛋白进行有效地切割，而切割位点突变的GSDME则不能被caspase3切割（下图）。
被切割后的GSDME而非全场的GSDME其打孔活性（pore-forming activity）大大增强，并且能够在293T细胞中大量的引发细胞焦亡（下图）。
在随后的实验中，从癌症化疗药物入手，证明了在化疗药物的处理过程中，caspase-3对GSDME的切割决定了在某些高表达GSDME的肿瘤细胞发生细胞焦亡。小鼠实验模型也表明， Gsdme-/- 基因敲除的小鼠能够抵抗化疗药物诱导产生的组织损伤和体重下降。
总的来说，该研究该研究揭示了化疗药物诱导的细胞焦亡是通过激活caspase-3对Gasdermin E（DFNA5）的切割完成的，此外，该研究还为癌症化疗提出了新的见解。
参考文献：
1、Jorgensen, I., & Miao, E. A. (2015). Pyroptotic cell death defends against intracellular pathogens. Immunological reviews, 265(1), 130-142.
2、Zychlinsky, A., Prevost, M. C., & Sansonetti, P. J. (1992). Shigella flexneri induces apoptosis in infected macrophages. Nature, 358(6382), 167-169.
3、Shi, J., Zhao, Y., Wang, Y., Gao, W., Ding, J., Li, P., ... & Shao, F. (2014). Inflammatory caspases are innate immune receptors for intracellular LPS. Nature, 514(7521), 187-192.
4、Shi, J., Zhao, Y., Wang, K., Shi, X., Wang, Y., Huang, H., ... & Shao, F. (2015). Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature, 526(7575), 660-665.
5、Kayagaki, N., Stowe, I. B., Lee, B. L., O’Rourke, K., Anderson, K., Warming, S., ... & Liu, P. S. (2015). Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signalling. Nature, 526(7575), 666-671.
6、He, W. T., Wan, H., Hu, L., Chen, P., Wang, X., Huang, Z., ... & Han, J. (2015). Gasdermin D is an executor of pyroptosis and required for interleukin-1β secretion. Cell research.
7、Ding, J., Wang, K., Liu, W., She, Y., Sun, Q., Shi, J., ... & Shao, F. (2016). Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family. Nature.
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