耐药性细菌造成的感染已经成为21世纪的三大全球公众健康危害之一。寻找能够有效抑制多重耐药细菌的新型抗生素迫在眉睫。其中，老药新用或者重新探究已知抗生素并合成新的具有多重功能的衍生物是一种行之有效的方案。近日，南佛罗里达大学的蔡健峰教授团队和南京大学的胡勇教授团队报道了一类新的海因（Hydantoin）类化合物并且系统研究了体外和体内活性以及其毒性和机理。
Hydantoin衍生物例如nitrofurantoin（Figure 1左）用于抗菌已经有很长时间了，这类化合物主要可能通过破坏细菌的DNA、与细菌核糖体结合、抑制关键的细菌激酶等复杂机理来杀菌。虽然这类化合物已被用于治疗尿道感染，但是抗菌效果比较微弱，这严重影响了该类化合物的抗菌应用。近来，宿主抵抗肽类（host-defense peptides, HDPs）被研究者发现成为一种可克服细菌耐药性的新型方法。HDPs由于其特异的双亲性结构，会选择性通过跟细菌细胞壁结合从而破坏细菌的细胞壁进而导致细菌死亡。HDPs跟细菌细胞壁的结合主要是通过电荷-电荷作用而非特定的膜位靶点结合，所以能选择性结合细胞壁进而破坏细胞壁，从而可以大大减少耐药性的产生，该特殊机理也使HDPs具备广谱抗菌性。作者设想合成具有破坏细菌壁功能的小分子hydantoin衍生物能够模拟分子量较大的HDPs（不易大量合成、经济效益低，且有潜在的免疫和系统毒性）却具有广谱抗菌活性。
Figure 1. 海因类化合物nitrofurantoin和该论文中的衍生物结构。图片来源：J. Med. Chem.
作者从天然氨基酸出发，合成了25个具有不同疏水基团（Cx）和咪唑氨基修饰基团（R1）的海因衍生物（Figure 1右和Figure 2），这类化合物合成简单，易于修饰，便于以后的库筛选。
Figure 2. 论文中的hydantoin衍生物结构。图片来源：J. Med. Chem.
从Table 1（摘自原文的部分结果）可见，此类化合物必须具备一定的两亲性结构，且其亲脂性/亲水性的比例必须经过精心调节才能有好的抗菌活性。其中，化合物22的体外活性最好，对所测三种革兰氏阳性菌MRSA、MRSE和VRE的最小抑制浓度（MIC）都小于或等于0.5 μg/mL。更难得的是，22对两种革兰氏阴性菌E. coli，K. pneumoniae和P. aeruginosa的MIC也都小于等于1.0 μg/mL，该活性远远好于nitrofurantoin的活性。
为了证明该类化合物具有类似HPDs的作用机制，作者利用荧光显微镜实验来观察加入化合物22之后细菌的变化。结果表明，由于细菌细胞壁被破坏进而发生细菌内DNA嵌入，化合物22处理过的MRSA和E. coli细菌壁明显被破坏了。作者还通过动力学实验发现，这类化合物可以快速杀死细菌。这些结果表明加入化合物22可以快速造成细菌细胞壁破坏进而导致细菌死亡，与HDPs 的作用机制吻合。细菌耐药性实验表明，化合物22可以在14个连续考察期内MIC没有明显的升高，意味着MRSA对化合物在22不易产生耐药性。
作者还考察了化合物22的体内实验效果，采用MRSA诱导的大鼠肺炎模型，表明化合物22（10 mg/kg）可以明显抑制老鼠体内MRSA诱导的肺炎，其效果甚至明显优于阳性对照化合物万古霉素的效果（Figure 3左）。病理学研究同样表明化合物22可以明显减轻MRSA导致的肺部感染（Figure 3右）。这些结果证明化合物22具有潜在的药用治疗效果。
Figure 3. 化合物22的耐药性实验以及抑制E. coli 产生的biofilms实验结果。图片来源：J. Med. Chem.
这一成果结果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章的第一作者是南佛罗里达大学博士研究生苏玛、南京大学博士研究生夏冬林以及南佛罗里达大学博士后滕鹏。
该论文作者为：Ma Su, Donglin Xia, Peng Teng, Alekhya Nimmagadda, Chao Zhang, Timothy Odom, Annie Cao, Yong Hu, Jianfeng Cai
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Membrane-Active Hydantoin Derivatives as Antibiotic Agents
J. Med. Chem., 2017, 60, 8456–8465, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00847
蔡健峰教授课题组简介
蔡健峰，南佛罗里达大学副教授。1993年9月进入南京大学化学化工学院高分子系，先后获得学士学位（1997）、硕士学位（2002）。2006年于Washington University in St. Louis获得博士学位，2007至2009年在耶鲁大学Andrew D. Hamilton（现任New York University校长）课题组做博士后。2009年起就职于南佛罗里达大学，于2015年获得终身教授。
该组首次提出一种新型非天然多肽骨架AApeptide，研究工作主要集中于基于AApeptide的新型生物材料、人工蛋白质模拟结构(生物多聚体模拟结构)、活性药物分子和生物探针的研究，同时致力于新型蛋白结构的活性区域模拟以便得到具有独特催化功能。独立工作7年以来在J. Am. Chem. Soc.、J. Med. Chem.、Chem. Sci.、Chem. Commun. 等杂志上已经发表了90篇文章，申请了12项专利，参与撰写了5本专业书籍，目前研究受到NSF、NIH等多项研究资助。
http://www.x-mol.com/university/faculty/47852
胡勇教授课题组简介
胡勇，南京大学现代工程与应用学院教授。1993年9月进入南京大学化学化工学院高分子系，先后获得学士学位（1997）、博士学位（2002）。2002年7月到2003年12月在南京大学物理系进行博士后研究；2003年12月到2004年12月在新加坡国立大学－约翰霍普金斯大学联合研究院做博士后； 2005年11月到2006年3月，2008年9月到2008年10月，在新加坡－麻省理工联合研究院做博士后研究；2010年7月到2011年8月，德国Duisburg-Essen大学化学系洪堡学者。2006年3月到2006年12月，南京大学材料系讲师，2006年12月起在南京大学现代工程与应用学院任讲师、副教授、教授。
主要从事生物医用高分子材料和高分子复合材料的研究，包：生物降解高分子医用材料、聚电解质纳米材料、高分子纳米药物载体以及非病毒性纳米基因载体，纳米磷酸钙骨组织工程材料。与合作者在Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、Biomaterials、Biomacromolecules、J. Control. Release、Chem. Commun. 等重要国际学术刊物发表论文40多篇，总引用超过1000次（其中，单篇论文引用超过100次的有3篇）。已经申请发明专利6项，获得一项关于快速止血的纳米生物材料的世界专利1项（US 60/479,096）。作为项目负责人获得多项国家自然科学基金。在高分子复合材料研究领域，主要研究特殊用途纳米涂层复合物材料及粘合剂，。获德国洪堡基金会的资助，在德国Duisburg-Essen大学进行为期一年的洪堡学者研究。Advanced Powder Technology的国际编委。
http://www.x-mol.com/university/faculty/22061
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