邯郸论文组

清华大学医学院两位教授联合发表兄弟篇论文:免疫抑制新机制

科研精华2019-04-16 12:17:48

清华大学医学院的石彦、祁海研究组在 1 月 12 日的在《Journal of Experimental Medicine》杂志上接连发表两篇文章,通过体内外实验揭示了调节性 T 细胞在单细胞水平行使免疫抑制功能的一个新机制,这两项研究首次在体内外追踪单个细胞的行为,为 Treg 细胞如何抑制 DC 功能来实现免疫调节功能给出了一个有趣的解释。

调节性 T 细胞(Treg)是免疫系统中的重要组成部分,在机体免疫耐受及维持自身稳态方面有着重要作用,但其工作机制尚未完全清楚。过去的机理研究虽然大量应用精确的遗传学手段,但通常在细胞群体水平观察表型,对单个 Treg 细胞如何工作鲜有涉及。

这两篇论文研究的最初灵感来自于石彦研究组应用原子力显微镜在体外实验中的一个偶然发现。原子力显微镜可以用来精确测量单个细胞之间的作用力,研究人员发现 Treg 细胞与树突状细胞(DC)黏附作用非常强,远大于普通 T 细胞(Tconv)与 DC 间的作用。DC 活化 Tconv 细胞是免疫应答的基础,依赖于这两种细胞间的长时程的强黏附作用。由于前人提出过抗原呈递 DC 可能是 Treg 抑制作用最重要的靶细胞,这些初始结果暗示或许 Treg 细胞通过占据 DC 来减弱其与 Tconv 黏附作用,从而达到抑制作用。

那么,体内会是这样吗?难道所有 Treg 细胞不分情况、不论受体特异性都能很强地黏附到 DC 上吗?难道被 Treg 黏附就使 DC 永久丧失刺激 Tconv 的功能吗?Treg 黏附在 DC 细胞内又制造了怎样的混乱才能让它们丧失功能呢?在接下来的工作中,石彦组与祁海组的紧密合作为这些问题给出了答案。祁海研究组的研究人员利用活体双光子显微成像技术,首次在免疫应答过程中对淋巴结内 Treg、抗原特异 Tconv 细胞及 DC 进行了同时单细胞成像。他们发现,Treg 与 DC 接触时间确实较长,尤其比无免疫应答时显著增长;根据过继转移实验结果,这是由于 Treg 细胞受到局部白介素 2(Interleukin-2, IL-2)的影响;而只要有 IL-2,Treg 的受体特异性不影响其与 DC 的强黏附作用。当然,Treg 细胞并不永久地粘在一个 DC 上,而还是会从一个 DC 上跑到下一 DC 上。

有趣的是,Treg 与某个 DC 黏附接触时,这个 DC 就只能与抗原特异 Tconv 细胞发生时程很短的黏附;之前一段时间没被 Treg 接触的 DC 才能支持时程较长的 Tconv 细胞黏附。这些结果说明,Treg 细胞在体内依赖时空动态以负反馈方式抑制 DC 功能。免疫应答开始后有 IL-2 的产生,而局部 IL-2 增强了附近 Treg 细胞对 DC 的黏附和抑制作用;这种抑制并非绝对,需要 Treg 细胞持续与 DC 黏附;一但 Treg 细胞脱离开一个 DC,这个 DC 又能恢复其刺激 Tconv 细胞的能力。这种既允许免疫应答发生,又紧密控制以防过度的调节方式,符合 Treg 细胞在整体水平维持稳态的功能。

那么前人通过遗传学实验发现 Treg 的抗原受体为 Treg 功能所必需又怎么解释呢?其实,Treg 细胞的存活、IL-2 受体的表达等都依赖于 Treg 细胞通过抗原受体所获得的信号,以机体的免疫稳态为实验终点,抗原受体是必需存在的;但精确到一个 Treg 细胞通过接触黏附作用抑制一个 DC 那一时刻时,同时发生抗原受体信号转导是不必要的。

在细胞层面,石彦研究组利用基于原子力显微镜的单细胞力谱仪和超分辨成像深入探讨了 Treg 细胞和 DC 之间的黏附机制。他们发现一个可能的解释是,Treg 细胞下调了钙蛋白酶(calpain)功能,降低了黏附因子的回收,造成了持续高强度附着。而在 DC 一侧, Treg 细胞的强附着使细胞骨架调节因子 Fascin1(一种肌动蛋白集束因子)在 Treg-DC 细胞结合处聚集;这个 “稀缺” 细胞骨架资源一旦被占据,DC 就不能正常向 Tconv 细胞极化和形成免疫突触。但当 Treg 细胞离开后,DC 细胞骨架资源又可以从新分配,从而恢复正常的抗原呈递功能。这两项工作通过首次在体内外追踪单个细胞的行为,为 Treg 细胞如何抑制 DC 功能来实现免疫调节功能给出了一个有趣的解释。其中,抑制功能取决与细胞动态黏附、抑制作用不依赖于抗原受体信号、但依赖于细胞骨架资源分配,都是新概念和角度。作者们认为,这些理论是否代表了 Treg 细胞最基本的工作方式,还有待在更多实验模型中进一步探索与验证。

两篇文章的第一作者分别是祁海研究组,清华大学 PTN 项目已毕业学生晏家骢博士,医学院 2015 级博士生刘波也做出了重要贡献。石彦研究组的在读博士生陈家欢和 Anutosh Ganguly。

作者简介:

祁海,毕业于北京医科大学,教授、博士生导师人物履历 1991 年 - 1996 年,就读于北京医科大学临床医学系,获医学学士学位。1997 年 - 2003 年,就读于 University of Texas Medical Branch,获病理学博士学位。2003 年 - 2009 年, Postdoctoral fellow, Laboratory of Immunology, NIAID/NIH2009 年 - 至今,清华大学教授。研究方向手段综合运用分子与细胞免疫学手段、基因工程小鼠模型、以及基于双光子显微镜的活体成像技术,本实验室致力于研究免疫细胞相互作用、黏附、迁徙、以及反应性组织结构生成的机制。我们同时探索这些机制在诸如先天性免疫缺陷及自身免疫病等免疫病理过程中的作用。

石彦

清华大学教授,主要从事免疫学,树突状细胞生理,疫苗,自体免疫调控,以及原子力显微镜基础上的单细胞激活研究。科研成果包括从细胞浆中分离尿酸,并证明它是哺乳动物免疫系统感受到的所谓危险因子,为以后这个方面的研究打下基础。找到了晶体和结石引起吞噬细胞炎症反应的机制,阐明了铝盐佐剂直接和树突状细胞表面的胆固醇和鞘脂结合从而引起的佐剂效应。





转自:生物通




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